El gen “paisa”

El Dr. Francisco Lopera Restrepo especialista en Neurología Clínica, Neuropsicología y Neuropediatría, es profesor titular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia (Colombia). Lopera Restrepo es el Coordinador del Grupo de Neurociencias de Antioquia e Investigador Principal de la Alzheimer Prevention Iniciative de Colombia. En 2020, la Alzheimer Association le concedió el Premio Beng Winblad Lifetime Achievement Award.

El Dr. Lopera probablemente, estará llamado a formar parte de la Historia de la enfermedad de Alzheimer, por la aportación personal y de su grupo en el estudio y conocimiento de la enfermedad de Alzheimer Familiar y su tratamiento. En 1987 publicó el caso de una familia con enfermedad de Alzheimer de inicio precoz, y lejos de seguir su trabajo rutinario en Antioquia, decidió ir al sitio de origen de la familia procedente de un recóndito lugar de la montaña colombiana (Belmira).

El Dr. Lopera iba a iniciar un estudio que le ha ocupado su vida y su obra, y que por el momento ha identificado 25 familias, con más de 6.000 personas, de las cuales más de 1.200 son portadores vivos de “la mutación Paisa”, una anomalía genética que las condena a padecer una enfermedad de Alzheimer que se inicia de forma muy precoz (entre los cuarenta y cincuenta años).

El Dr Lopera Restrepo nos informa: “He aquí la causa de “La mutación Paisa”; se debe a un cambio de ácido glutámico por alanina en el codón 280 del gen de la presinilina 1 (PSEN1).  A esta mutación E280A le dimos el nombre de “Paisa” porque se descubrió en la población de Antioquia, Colombia, y a los residentes de Antioquia se les llama “Paisas” que significa "montañeros", que viven en la montaña.

El Dr. Francisco Lopera nos cuenta: “Existen otras mutaciones de la presenilina, pero lo que tiene de exclusivo la mutación paisa es que hay 1200 personas vivas que la portan y están condenadas a padecer la enfermedad dado que es una mutación 100 % penetrante. Estos portadores hacen parte de los 6000 herederos de 25 familias multigeneracionales con un efecto fundador de origen europeo en la región de Antioquia. Este es el grupo más grande del mundo con Alzheimer autosómico dominante. En Colombia como en otras partes del mundo también hemos encontrado otras mutaciones de causalidad en PSEN1 pero ninguna de ellas tan grande como la población con la mutación Paisa.

Todas las familias con la mutación están emparentadas. Hemos podido vincular 14 de las 25 familias a un tronco común en 1745. Estamos convencidos que las otras 11 familias proceden del mismo tronco común, aunque no hemos podido encontrar evidencias que lo confirmen. Sabemos que la mutación procede de Europa porque sólo los portadores tienen un pedazo del genoma Europeo, que no tienen los no-portadores. Pero, aunque sabemos que la mutación es de origen Europeo, no se han reportado familias con esta mutación en Europa.

La mutación Paisa, es una variante genética de causalidad, lo cual significa que quien la porta está condenado a padecer los síntomas de la enfermedad si vive lo suficiente.  En general los primeros síntomas de deterioro cognitivo leve o pérdida de memoria ocurren a los 44 años y la demencia a los 49 y generalmente mueren hacia los 59 años o en los primeros de los 60.  O sea que es una mutación determinística.

 En 2019 y 2023 hemos reportado en Nature Medicine dos genes protectores que retrasaron el inicio de los síntomas por más de 20 años en dos seres protegidos portadores de esta variante determinística. Estos dos seres excepcionales protegidos fueron: Aliria, una mujer con la mutación Paisa que tuvo los primeros síntomas de pérdida de memoria a los 72 años y portaba al mismo tiempo en su genoma dos copias de la variante APOE3 Christchurch (APOE3ch) que la protegió casi por 30 años del inicio de los síntomas, y el otro caso fue «J», un hombre que presentó los primeros síntomas de pérdida de memoria a los 70 años y portaba en su genoma al mismo tiempo la mutación Paisa que causa el Alzheimer y la mutación  Reelin Colombia-Boston (Reelin-COLBOS) que lo detiene.

Dr. Lopera Restrepo dice: Lo que nos han enseñado estos dos casos con genes protectores es que la enfermedad y la cura habitan en la naturaleza. Por lo tanto, lo que tenemos que hacer para prevenir y curar el Alzheimer es imitar la naturaleza. Hemos terminado el ensayo clínico Alzheimer Prevention Iniciative (API) Colombia que fue un estudio de prevención secundaria que resultó negativo. Pero vamos a iniciar otros ensayos clínicos de prevención secundaria y primaria con una combinación de anti-amiloideo y anti-tau. Pero también tenemos la intención de hacer futuros estudios con anticuerpos o pequeñas moléculas derivadas del conocimiento de las variantes protectoras. Nuestra iniciativa fundamental para prevenir y curar el Alzheimer es seguir leyendo la Naturaleza para imitarla.

La denominada presenilina E280A o mutación paisa fue descubierta hace 30 años por Lopera, junto con su equipo, en medio de investigaciones que dieran con la cura para el Alzheimer. Allí descubrió que existía un patrón particular: el gen ocasionaba el desarrollo temprano de la enfermedad en pacientes menores de 45 años y así mismo una muerte anticipada. Fue entonces cuando descubrieron la mutación que afecta exclusivamente a un grupo familiar y que, por tratarse de un grupo ubicado en una zona aislada, no ha sido alterado el componente genético.

 El investigador Francisco Lopera dio detalles del colombiano que poseía el gen que protegía su cerebro contra los ataques de la mutación paisa para deteriorarlo. Según nos cuenta: “Él era un mecánico y acudió al grupo de neurociencias en el 2012 en una convocatoria que se hizo para gente con la mutación paisa. Él no cumplía los criterios para participar en el ensayo clínico. El hombre se presentó ante él cuando tenía 67 años. Lo inquietante resultó ser que, a pesar de su edad, no padecía ningún signo de pérdida de memoria aun cuando era portador de la mutación paisa. Lorera cuenta que “lo invitamos a que viajara a Boston, al hospital Massachusetts General Hospital, y él aceptó viajar y se hicieron estudios, tratando de buscar por qué estaba protegido por 26 años, y se encontró que tenía menos taupatía en la corteza entorrinal”.

Lopera señaló que el hombre empezó a padecer problemas de memoria 3 años más tarde; llegó al estado de demencia leve a los 72 años y poco a poco empezó a requerir asistencia para desarrollar actividades básicas hasta su muerte a los 74 años. Finalmente, el investigador colombiano reiteró su compromiso por seguir en búsqueda de una cura, aunque no pudo determinar el tiempo exacto que podría tomar encontrar una salida a la enfermedad degenerativa.

Sin embargo, extendió una invitación a todos los colombianos diciendo “toda familia en Colombia que tenga varios miembros en su familia afectados con pérdida de memoria a edad temprana, antes de los 60 años y que parezca ser de una forma hereditaria, contáctenos” con el fin de poder detectar más casos de resiliencia a la mutación paisa.

En Maracaibo, el viernes 21 de junio del año 2024