Las heces y el cáncer colorrectal

Las heces y el cáncer colorrectal

La geografía, la dieta, las exposiciones ambientales y las opciones de estilo de vida influyen en la composición de la microbiota de un individuo. Los registros amplios de detección de cáncer colorrectal (CCR), como el Programa de detección de cáncer de intestino del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido, en el que se han recopilado millones de kits de análisis de sangre fecal oculta de individuos de 60 a 74 años de edad, también brindan ricas oportunidades para estudiar el microbioma de heces y su correlación con el CRC a lo largo del tiempo. El tracto gastrointestinal (GI) está densamente poblado con microorganismos y sabemos que el CCR, que es el tercer cáncer más prevalente en todo el mundo, y que está aumentando en individuos menores de 50 años. El CCR está asociado con factores dietéticos específicos y a patrones de alimentación que afectan la microbiota intestinal. En los últimos 10 años, varias especies de bacterias han recibido atención por sus asociaciones y posibles roles en la carcinogénesis colorrectal. Aquí señalaré detalles sobre lo investigado en este tipo de estudios.  

Fusobacterium nucleatum es una bacteria que vive en la cavidad oral de los humanos, con un papel importante en la enfermedad periodontal ya que es un componente clave de la placa dental. Por otra parte se sabe que Fusobacterium nucleatum es parte del microbioma placentario normal y saludable. Resulta que F. nucleatum tiene una asociación demostrada con el CRC, y se han descrito los mecanismos del F. nucleatum  para inducir el crecimiento de los tumores sin que intervenga necesariamente el mecanismo común de la inflamación, o de otras maneras ya conocidas de irritar el tejido del colon. Esto sugiere un mecanismo de carcinogénesis directa y específica. En conocimiento de que la bacteria Fusobacterium nucleatum, promueve la proliferación de células en el CRC, se han implantado muestras de CCR de pacientes, en ratones y la presencia de F. nucleatum en estos xenoinjertos de CRC han demostrado aumentar las tasas de crecimiento del tumor. 

Los mecanismos para este fenómeno ya se conocen bien:  1- se sabe que se deben a la adhesina de F. nucleatum (FadA), que se une a Ecadherina en la superficie de la célula del CRC y activa la señalización oncogénica de Wnt / β-catenina. 2- F. nucleatum también puede alterar la función de los linfocitos infiltrantes de tumores y las células asesinas naturales (NK) al unirse al receptor inmunitario inhibidor TIGIT (inmunoreceptor de células T con dominios Ig e ITIM) a través de otra adhesina Fap2. 3- Fap2 también se une a un azúcar disacárido [galactosa N -acetil- d- galactosamina (Gal-GalNAc), que se expresa en altos niveles en la superficie de muchos tipos de células tumorales, y facilita la unión de F. nucleatum  a células de CRC. 4- Esta información puede completarse con lo que nos informan los modelos preclínicos de CCR con altas cargas tumorales de F. nucleatum: esos tumores son más resistentes al agente quimioterapéutico comúnmente utilizado en el CCR: el oxaliplatino.

 

Las bacterias Bacteroides fragilis enterotoxigénica (ETBF, por sus siglas en inglés), también son patógenos en el tracto gastrointestinal humano (GI) y han sido estudiados durante largo tiempo como causantes de diarrea e inflamación. Sabemos que ETBF también potencia la carcinogénesis colorrectal en ratones. De forma similar, Escherichia coli que expresa la isla genómica policétido sintasa (pks ⁺) potencia la tumorigénesis en modelos de CRC preclínicos y se enriquece en tejidos de CRC humanos.

Los organoides, es el nombre que se les ha otorgado a cultivos de tejidos que forman estructuras tridimensionales semejantes a los órganos. Los organoides, ahora pueden generarse a partir de tejido tumoral del paciente, y pueden transplantarse de nuevo a modelos animales para estudiar el crecimiento de esos tumores y su propagación in vivo.  Por otra parte, es interesante conocer que existen modelos gnotobióticos los cuales carecen por completo de microbios endógenos, o albergan comunidades microbianas pequeñas y bien definidas. Se han utilizado estos modelos animales gnotobióticos con genética manejable, como son las moscas de la fruta, el pez cebra y algunos ratones para estudiar la génesis del cáncer. Recientemente, las pruebas de heces humanas sanas y los cócteles de aislados microbianos derivados de humanos en modelos CRC de ratones gnotobióticos llevaron a la observación de que existen grupos de bacterias que pueden dar forma a las poblaciones de células T CD8 ⁺ que expresan interferón-γ (IFNγ ⁺ ) para promover la inmunidad antitumoral. 

Existen igualmente los trasplantes de microbiota fecal (FMT). La transferencia de material fecal de individuos sanos a pacientes, se utiliza cada vez más para combatir la colitis causada por la infección por Clostridium difficile resistente a los antibióticos. Más recientemente, se ha considerado la FMT para el tratamiento de una serie de enfermedades, como la obesidad y la enfermedad inflamatoria intestinal, con varios ensayos clínicos en curso. Más allá del FMT, se están probando cócteles de microbios cuidadosamente curados para detectar la colitis por C. difficile y el CCR. El objetivo es utilizar consorcios microbianos para "expulsar" o excluir un microorganismo asociado con una enfermedad del intestino o tumor de un paciente. Las vacunas también tienen un enorme potencial para la prevención del cáncer, y los microbios asociados con el cáncer y los neoantígenos tumorales se utilizan para provocar la inmunidad antitumoral. 

Esta información ha sido extraída para este blog, entre otras fuentes, de la Revista  Science del 21 de junio de 2019:  Vol. 364, Número 6446, pp. 1133-1135.

En Mississauga, Ontario, el viernes 28 de junio, 2019