Mariano Barbacid

Mariano Barbacid

Mariano Barbacid (Madrid, 1949) es hijo de un zapatero del madrileño barrio de Chamberí, y se doctoró en bioquímica por la Universidad Complutense de Madrid en 1974. Realizó su tesis doctoral en el Instituto de Biología Celular del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), y fue becado para estudiar e investigar en los Estados Unidos. En 1974 trabajó en el Instituto Nacional de Cáncer de Bethesda, donde realizó investigaciones que le llevaron a aislar un gen oncogénico humano mutado, el H-RAS, implicado en el tumor de vejiga (1981). Sus trabajos le valieron el premio Juan Carlos I de investigación. En 1988 pasó a dirigir el departamento de oncología del Instituto Squibb de Princeton. A fines de los años noventa regresó a España y desde 1998 es director del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III de Madrid. El proceso de investigación y reconocimiento fue largo y en él tuvieron que combinar las técnicas de ingeniería genética con las de transfección (inoculación del gen cancerígeno en las células), aprendidas por Barbacid junto al doctor catalán Angel Pellicer, profesor en la Universidad de Columbia. 

En más del 95% de los casos, la mutación iniciadora de los tumores humanos en el páncreas aparece en KRAS, un gen que en condiciones normales evitaría precisamente la proliferación celular. Desde su descubrimiento en 1982, la comunidad científica ha publicado unas 36.000 investigaciones sobre dicho gen y su relación con el cáncer, pero todavía no existe ningún fármaco para inhibir su actividad cuando se desboca. La proteína de KRAS  carece de lugares obvios a los que un fármaco de moléculas pequeñas pueda unirse y así afectar su funcionamiento. Aunque esto se conoce, estas perspectivas están cambiando, a medida que los científicos avanzan hacia la meta de actuar sobre las proteínas RAS mutantes. La proteína KRAS mutante produce señales de crecimiento continuas que pasan de una proteína a otra como una reacción en cadena denominada vía de señalización. 

Varios equipos de científicos han bloqueado proteínas en seis vías de señalización de KRAS y en otras, tales como la vía de autofagia, que ayuda a las células a sobrevivir la tensión causada por la proteína KRAS mutante. Así, los investigadores han descubierto una combinación óptima que podría destruir células cancerosas sin dañar las células sanas: esto es, dirigiéndose a una proteína de autofagia y dos proteínas en una vía de señalización RAS conocida como vía MAPK. El 4 de marzo en NatureMedicine, los investigadores se planteaban si la proteína KRAS mutante había causado el grado elevado de autofagia observado comúnmente en los tumores pancreáticos. Posteriormente, demostraron que al eliminar la vía de autofagia, las células cancerosas con la proteína KRAS mutante se hicieron más sensibles al tratamiento con trametinib (Mekinist), un fármaco que bloquea una proteína en la vía MAPK.

En el mes de abril este año 2019, Mariano Barbacid ha anunciado que su equipo “ha podido eliminar por primera vez” en ratones los cánceres de páncreas más habituales. Son los tumores más letales que golpean a los seres humanos: apenas el 5% de los pacientes sobrevive cinco años después del diagnóstico. "Quiero dejar muy claro que no va a servir para las personas que en estos momentos tienen cáncer de páncreas", ha advertido Mariano Barbacid. La estrategia del bioquímico ha sido crear 12 ratones modificados genéticamente para presentar estas mismas mutaciones en KRAS y otra habitual en otro gen, el TP53. A continuación, ha modificado de nuevo los genes de los roedores para lograr la inhibición de una molécula fruto de la mutación en el gen KRAS -llamada c-Raf- y el bloqueo de otro de los sospechosos habituales en el cáncer: el receptor del factor de crecimiento epidérmico. 

El equipo del Dr. Barbacid pudo observar que la eliminación sistémica del EGFR y de c-RAF sólo produjo una toxicidad menor a la ya observada en pacientes tratados con inhibidores del EGFR, como Gefitinib o Afatinib. Esta terapia también dio resultados positivos en 9 de 10 modelos PDX (patient-derived xenografts) obtenidos de pacientes con cáncer de páncreas mantenidos en ratones inmunodeficientes. Aunque el éxito de terapias experimentales en modelos PDX no es garantía de que funcione en pacientes, esta actividad se puede considerar como un paso previo esencial para el desarrollo de ensayos clínicos.  Pero… Aunque existen muy buenos inhibidores del EGFR, no existen inhibidores capaces de bloquear la actividad de c-RAF y por lo tanto, aún no es posible reproducir farmacológicamente los resultados experimentales obtenidos con la eliminación génica de EGFR y cRAF. 

Esta complejísima modificación genética, impensable en humanos, ha logrado inducir el cáncer y luego eliminarlo en seis de los ratones tratados. “Hasta ahora, nunca se había observado la desaparición (regresión completa) de cáncer de páncreas avanzado en ningún modelo experimental”, ha asegurado el CNIO en un comunicado. La investigación, publicada en la revista Cancer Cell, muestra además que este enfoque experimental también sirvió para bloquear el crecimiento de nueve de los diez tumores de páncreas humanos implantados y cultivados en otros ratones inmunodeprimidos. Según Barbacid, la aplicación de esta estrategia a personas no llegaría antes de cinco o diez años, si llega.

El inmenso reto ahora es “conseguir en los pacientes lo que Mariano (Barbacid) consigue en sus ratones”, el oncólogo  del CNIO ha detallado la magnitud del enemigo. Las personas con cáncer de páncreas presentan síntomas muy poco específicos, como las náuseas, la pérdida de peso y el dolor abdominal o lumbar. “Es muy frecuente que el paciente lleve con dolor de espalda un año y no se le diagnostique el cáncer hasta que se pone amarillo. Es una realidad que llegamos tarde al diagnóstico”. Autor de más de 170 publicaciones en prestigiosas revistas, Mariano Barbacid es miembro de numerosos comités asesores y de los consejos editoriales de más de quince revistas científicas. En 2007 fue nombrado editor adjunto de la revista Cancer Research, que edita la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR). A lo largo de su carrera ha sido distinguido con numerosos premios por la comunidad científica internacional.

Mississauga, Ontario, el martes 18 de junio de 2019.