Los genes saltarines

Ya decíamos en enero del año pasado (https://bit.ly/3IHxIHs) que cuando a principios de este siglo se obtuvo la secuencia nucleotídica de los 3.000 millones de pares de bases que constituyen el genoma humano, se confirmó que una gran parte de ellos, casi el 30%, está constituido por transposones y entendimos que estos invadieron el genoma de nuestros antecesores a lo largo de la evolución. Aunque no fuesen portadores de funciones moleculares de utilidad para las células o los organismos, debido a que mayoritariamente se insertaron en regiones genómicas no funcionales para las células, lo cierto es que así se fueron acumulando como “parásitos genómicos”.

Un transposón, es una secuencia de ADN capaz de replicarse e insertar una copia de sí mismo en un nuevo lugar del genoma. Los transposones, son secuencias repetitivas que seguramente proceden de retrovirus ancestrales, y ellos, los transposones se denominan también genes “saltarines”. Son secuencias de ADN que sólo llevan información genética para poder moverse dentro de los genomas de los seres vivos. Al no llevar información útil para los organismos, pero poder integrarse dentro de genes o regiones genómicas útiles, pueden interrumpir o alterar su funcionamiento, de manera que los transposones tienen efectos negativos sobre la salud. La pregunta es: ¿Pueden tener también efectos positivos?

Actualmente, los transposones de nuestro genoma están fijados en sus posiciones “inocuas” y en general, han perdido la capacidad de transponerse, aunque excepcionalmente algunos transposones se pueden mover de “novo” a la hora de formarse las células reproductivas -o en células embrionarias tempranas-, integrándose en el interior de algunos genes alterando su expresión. Algunas enfermedades como ciertos casos de hemofilias o leucemias, e incluso, algunos casos de cánceres (como ciertos canceres del colon o de mama) se pueden producir como consecuencia de la integración de ciertos transposones en genes claves de células somáticas adultas.

Los transposones pudieron integrarse cerca de algunos genes, en sus regiones reguladoras, lo que pudo ser beneficioso para las células y es por eso que ciertos transposones relacionados con virus existentes en nuestro genoma se han integrado en las regiones reguladoras de los genes de nuestro sistema inmune innato y al colocarse en esas posiciones, estos transpones hacen que los genes del sistema inmune innato sean más activos. Esto es algo favorable… Todos los seres humanos tienen fijados en sus genomas y cromosomas estas inserciones beneficiosas, o sea que, todos los genomas humanos presentan la misma inserción, pero existen casos en los que la inserción de un transposón no está fijada en todos los genomas humanos. Resumiendo podemos decir que puede haber tres tipos de personas: unas que llevan la inserción en sus dos genomas, otras que la tienen sólo en uno, y finalmente, las que no lo tienen en ninguno. Se habla entonces de un polimorfismo-es decir, que hay varias formas en la población humana para ese transposón.

Como un ejemplo, se puede analizar la posibilidad de que un transposón llamado Alu pueda protegernos frente a un infarto del miocardio, cosa que fue descrita en un trabajo de divulgación publicado hace ya unos años (2016) sobre los transposones por Manuel Ruiz Rejón de la Universidad de Granada y Universidad Autónoma de Madrid y el Dr Fernando Ruiz Rejón del Servicio de Cardiología en el Hospital Ramón y Cajal, también de Madrid. Hay muchas regiones y genes en nuestro genoma que pueden influir en el infarto. Se conoce la influencia de ciertos genes relacionados con la Angiotensina, una hormona que en la fisiología humana actúa sobre el corazón, el cerebro y los riñones. Los niveles plasmáticos de angiotensina y, sobre todo, su conversión de la forma inactiva a activa pueden ser importantes en el funcionamiento del corazón. La angiotensina normalmente es inactiva, pero es activada por la Enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA) y sobre el corazón, y la angiotensina activa tiene un efecto vasoconstrictor, aumenta la presión arterial, además de inducir la arterioesclerosis estimulando la formación de trombos plaquetarios y de placas de ateroma.

Mencionamos ya la condición polimórfica en la especie humana, dada por el transposón llamado Alu, que está dentro del gen que controla la síntesis de la ECA. Esta Alu polimórfica en el gen de la ECA se había detectado desde principios de los años 90 y se observó que su presencia podía determinar un descenso en el nivel de angiotensina activa. Su posible efecto protector frente al infarto de miocardio para el grupo de investigación de los autores del mencionado artículo, la presencia de Alu (en dosis doble o sencilla) podía actuar como un factor de protección frente al infarto. Pero en otras poblaciones de otras regiones no se encontró tal asociación. Sin embargo, esta publicación de un meta-análisis global con los estudios del 2013 reforzaron la idea de que es posible que la presencia de Alu pueda tener al menos en asiáticos y caucásicos un efecto protector frente al infarto.

Muy recientemente, (agosto del 2022) un grupo de investigadores dirigido por el científico español Juan Carlos Izpisúa Belmonte han hallado un mecanismo molecular implicado en la senescencia celular en modelos murinos. La buena noticia es que puede bloquearse con un tratamiento. Los genes saltarines pueden ser una clave para luchar contra enfermedades asociadas al envejecimiento prematuro, y quizá también para mejorar la salud durante el envejecimiento normal. El grupo de investigadores que ha conseguido cazar a este fragmento movedizo del ADN para revertir su efecto dañino en modelos experimentales de progeria, -como el de Hutchinson-Gilford que consiste en un envejecimiento acelerado- donde las personas que lo sufren se caracterizan por una serie de rasgos físicos, y trastornos propios de la edad avanzada, como la diabetes tipo 2, la osteoporosis, el cáncer y las alteraciones cardiacas.

El pasado mes de junio, el científico español recibió el premio Ogawa-Yamanaka, que otorgan los Institutos Gladstone por la contribución a la medicina regenerativa; en concreto el jurado destacó que sus investigaciones "podrían conducir a nuevas terapias para enfermedades relacionadas con la edad y aumentar la duración de la salud". La investigación se publicó en Science Translational Medicine. Ya habíamos dicho que los transposones o genes saltarines son capaces de moverse a través de un mecanismo de corta y pega por el cual se escinde y se colocan en otra región, o mediante retrotransposición, por la que el fragmento se traduce primero a ARN y de ahí se origina el ADN que luego se inserta en el lugar elegido, y a este último tipo pertenece el transposón LINE-1, que constituye alrededor del 20% del genoma humano.

Se emplearon oligonucleótidos antisentido experimentales, "unas pequeñas cadenas de ADN sintético cuya administración en el organismo es extremadamente fácil", En el caso concreto de los modelos animales de progeria, se logró conseguir un efecto duradero y sólido de rejuvenecimiento y longevidad. El tratamiento revirtió los signos moleculares de la progeria en células aisladas y prolongó la vida útil de los ratones con mutaciones genéticas asociadas a envejecimiento prematuro. Un dato esperanzador de este trabajo experimental es que ha usado un tipo de tratamiento que ya está aprobado en distintos países para algunas enfermedades genéticas, como la atrofia muscular espinal, la distrofia muscular y diversos cánceres. De ahí que Izpisúa se muestre confiado en que esta investigación trascienda al plano clínico. Para el científico, las posibilidades de aplicación de estas observaciones para el tratamiento de síndromes de envejecimiento acelerado son muy altas.

Sabemos que el mayor factor de riesgo para cualquier enfermedad es envejecer. Estas observaciones abren la puerta para explorar la traslación de esta tecnología para el rejuvenecimiento celular en muchas enfermedades y también durante el envejecimiento normal, y poder así mejorar y extender nuestra salud en el tiempo.

Maracaibo, viernes 13 de enero del año 2023