Puede que alguno de mis lectores recuerde una salsa de Ruben Blades intitulada “Decisiones”… Era una que relataba como: “El borracho está convencido que a él el alcohol no le afecta los sentidos, por el contrario, que sus reflejos son mucho más claros y tiene más control. Por eso hunde el pie en el acelerador y sube el volumen de la radio para sentirse mejor (bien chevere)… Y cuando la luz cambiando a amarilla, las ruedas del carro chillan y el tipo se cree un James Bond, decide la luz del semáforo comerse y no ve el truck aparecerse en la oscuridad. Pito, choque y la pregunta "¿Qué pasho?" Pa’ la eternidad… Persígnate Brother. Decisiones, cada día. Alguien pierde, alguien gana ¡Ave María! Decisiones (Ya pa’ qué), cada día (Tu verás). Alguien pierde, alguien gana ¡Ave María! Decisiones, todo cuesta. Salgan y hagan sus apuestas… ¡Ciudadanía!
Con esto de “las decisiones”, recordé cuando estábamos viviendo la pandemia del SIDA en el Instituto Anatomopatológico de la Facultad de Medicina en la UCV. Entonces tomamos la decisión de comenzar a publicar nuestra experiencia con el microscopio electrónico en el examen del material de autopsias y biopsias de aquellos enfermos, e inicialmente reportamos los hallazgos de 50 autopsias1 y luego señalamos la importancia de la inmunohistoquímica estaba aportando en los estudios ultraestructurales2, para describir luego algunos casos de Herpes3, y cuando ya teníamos 404 autopsias de SIDA examinadas describimos in extenso sobre las infecciones micóticas oportunistas4 y sobre 69 biopsias hepáticas5, así como también sobre la patología pulmonar en el SIDA6.
En este blog, hablamos hace dias sobre el Toxoplasma (https://tinyurl.com/mtzvv5ch) un protozoario que se comportó siempre como germen oportunista en los pacientes con SIDA y sobre otro que en aquellos tiempos se creia era igualmente un protozoario y ha terminado siendo un hongo, antes Pneumocystis carinii, (https://tinyurl.com/yhhvhnsv) ahora denominado Pneumocystis jirovecii. Hace ya unos días, nos atrevimos a plantear la curiosa casi disparatada idea de que algunos parásitos pudiesen manipular la conducta de algunos animales y hasta de influir en las decisiones a ser adoptadas por los seres humanos (https://tinyurl.com/h8ze7jjp). De allí el título de este artículo.
Todas estas precisiones sobre protozoos, hongos y otros gérmenes que se comportaron como oportunistas y que infectaban a los pacientes inmunosuprimidos en los tiempos de la pandemia del SIDA, están siendo actualizados a propósito de avances tecnológicos en este siglo XXI (triste pero absolutamente catastrófico para nuestro país donde algo habíamos adelantando en ciencia y tecnología y donde hemos regresado a etapas del siglo XVII). Ahora habitando debajo de “la nube de internet” es costumbre en las exageradamente activas “redes sociales” considerar cualquier posibilidad de nuevos depredadores de la raza humana, cada vez más insegura en este mundo globalizado y acicateada por la imaginación calenturienta de “influencers” sin mucho oficio.
Hace poco les decía que la infección con el Toxoplasma ha sido relacionada con algunos trastornos neurológicos y psiquiátricos, ya que en estudios se ha demostrado una asociación entre la testosterona, la agresividad al conducir, un incremento de la impulsividad, la agresión y el comportamientos de riesgo, con la presencia del Toxoplasma gondii dentro de sus quistes, lo que dio pie a que pensar que estas conductas que reflejaban un comportamiento diferente se relacionaban con la presencia de neurotransmisión alterados, hecho que sugería una asociación con la epigenética…
Para mantener una función cerebral adecuada es necesaria una buena regulación del equilibrio entre la transmisión sináptica excitatoria e inhibitoria, respectivamente en el sistema nervioso. Esta regulación tan precisa se logra con la liberación adecuada de neurotransmisores de uno u otro tipo en las sinapsis. Alteraciones como trastornos del espectro autista, la esquizofrenia o la ansiedad, tienen como mecanismo común el desequilibrio entre los neurotransmisores excitadores e inhibidores, y hoy día sabemos que existen alteraciones genéticas, con modificaciones de determinados genes que pueden afectar este equilibrio.
Alteraciones en el material genético como las duplicaciones o la desmetilacion del ADN pueden dar lugar a la pérdida o ganancia de la función de determinados genes que pueden afectar al equilibrio entre los neurotransmisores excitadores e inhibidores por defecto o la producción excesiva de determinadas proteínas. Es lo que ocurre con el gen Grik4, esencial para regular la afinidad de un tipo de receptores del neurotransmisor excitador glutamato, como lo demostraría una investigación del grupo de Fisiología Sináptica del Instituto de Neurociencias UMH-CSIC dirigido por el profesor Juan Lerma publicada ya años atrás en la revista Cell Reports donde se apuntaba a que las alteraciones del comportamiento pueden tener un mecanismo común -exceso en la tasa de liberación del principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central: el glutamato.
El grupo de Fisiología Sináptica que dirige el profesor Lerma comprobaría que el aumento leve de la dosis del gen Grik4, llevaba a un desequilibrio persistente en la actividad excitatoria e inhibitoria que repercutía en la adecuada respuesta de la amígdala cerebral, donde se procesan las emociones como el miedo o la ansiedad. “Hemos reproducido en modelos de ratón la duplicación de un fragmento del cromosoma 11, que contiene el gen Grik4, que se sabe ocurre en el autismo, y hemos visto que tiene un efecto en el comportamiento de los ratones semejante al que ocurre en humanos. Los roedores portadores de esta duplicación muestran signos de depresión, ansiedad y alteraciones de la conducta social características de las personas con trastornos del espectro autista”, explicaba el doctor Lerma.
“Aunque es necesario tener mucho cuidado al extrapolar los modelos animales a enfermedades humanas, nuestros resultados destacan que la actividad aberrante persistente dentro de los circuitos cerebrales puede ser la base de los comportamientos disruptivos asociados a la enfermedad mental en humanos”, dijo el doctor Lerma. Este mismo gen, Grik4, está implicado en la regulación de la afinidad de los receptores de la sinapsis por el glutamato, y también está relacionado con el trastorno bipolar. En concreto se sabe que las personas que, presentan una deleción de un segmento de la zona reguladora de este gen, poseen menor riesgo de desarrollar esta enfermedad. Cuando el segmento está presente se producen RNAs menos estables, por lo que hay menor cantidad de proteína, lo que confieren mayor susceptibilidad a desarrollar el trastorno bipolar. “Esto lo hemos visto también en los modelos animales, que muestran trastornos de ansiedad, de relación o mayor expresión de miedo”.
El trabajo, del grupo del profesor Lerma (2018) demostró como cambios mínimos en la intensidad de la transmisión sináptica en circuitos determinados del cerebro provocan modificaciones importantes en el comportamiento. Estos cambios están relacionados con el procesamiento emocional, si se producen en la amígdala, alterando las respuestas de miedo o ansiedad. Los efectos serán distintos según la zona del cerebro donde ocurra la sobreexpresión génica, que rompa el equilibrio entre excitación e inhibición.
Las conclusiones a las que arribaron se debieron a la inserción en el genoma de copias extras del gen Grik4, como ocurre en el autismo, y han observado que tiene efecto en el comportamiento parecidos a lo que ocurren en los humanos. Los investigadores pudieron revertir los síntomas funcionales y del comportamiento, modificando la cantidad de proteína al normalizar la dosis génica en los ratones cruzando un modelo de ratón transgénico portando copias extras del gen Grik4, con otro que carece del gen (ratón knock-out). Como conclusión, el profesor Lerma resaltaba que: “la dosis génica importa, y mucho, cuando se trata de enfermedades mentales”. En condiciones normales, las variaciones en la cantidad de proteínas codificadas por nuestros genes nos diferencian y nos hacen únicos7.
En un estudio publicado en la revista American Journal of Medical Genetics, el Dr. George S. Zubenko y sus colaboradores también encontraron evidencias sobre las diferencias genéticas entre los varones y las mujeres que presentaban depresión8. En ese estudio se compararon los marcadores genéticos de 100 varones y mujeres con depresión mayor recurrente, así como de 100 personas sin historia patológica psiquiátrica.
En el cromosoma 19, se detectaron 16 genes, que están relacionados con la depresión, tanto en varones como en mujeres. Son lo que se denomina genes específicos de géneros. Todos estos factores genéticos pueden contribuir a las diferencias en los síntomas clínicos de la depresión en varones y mujeres, y a las distintas respuestas al tratamiento o en el desarrollo de otros trastornos psiquiátricos, como la ansiedad.
Maracaibo, viernes 14 de julio del año 2023
Referencias
1- García Tamayo J, Merheb JC. La anatomía patológica del Síndrome de inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Estudio de 50 autopsias. Rev Soc Ven Alerg Inmunolog 2:23-29, 1989.
2-García Tamayo J. Ultraestructura e inmunocitoquímica como ayuda diagnóstica en Anatomía Patológica. RevVen Oncol 3: 1-6, 1991. ----
3- Lander MA, Arévalo C, García Tamayo J, Jaimes R. Herpes simples crónico en pacientes con SIDA. Dematol Venez 29: 5-11, 1991. ----
4- Merheb Guillot JC, García Tamayo J.Infecciones micóticas en pacientes inmunocomprometidos
: estudio anatomopatológico de 404 necropsias. Arch Venez Farmacol Terap 10: 37-45, 1991
5- Ruiz, ME, García Tamayo J. Estudio morfológico del hígado en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida: análisis de 69 casos. GEN 46 (2): 105-112, 1992. ----
6- García Tamayo J, Pérez Almeida C, Caleiras E, Durán MC. The Pulmonary Pathology in the Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). Acta Microscópica (Ven) 2: 99-109: 1993. ----
7-Arora V, et al. Increased Grik4 Gene Dosage Causes Imbalanced Circuit Output and Human Disease-Related Behaviors. Cell Reports. 2018. 8-Maher BS, et al..Genetic segregation analysis of recurrent, early-onset major depression: evidence for Am J Med Genet, 114 (2002), pp. 214-21
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