Terapia génica retiniana

 

Hace 8 años, en enero del 2017 en este blog lapesteloca (https://tinyurl.com/ykt5h4xd) dijimos esperanzados que: “Será posible usar la técnica CRISPR para corregir genes erróneos en personas con enfermedades hereditarias”, e insistimos en que: “La segunda fase no será para ayudar a una persona enferma, sino para erradicar la enfermedad genética en su línea germinal (en las células precursoras de sus óvulos o espermatozoides), de modo que esa persona y toda su descendencia nazca libre de la enfermedad”.

En diciembre del 2022 regresamos en este blog (https://tinyurl.com/yc2cta75) a señalar como “un grupo de científicos españoles han utilizado la tecnología CRISPR para insertar genes que les permiten a las células inmunitarias centrar su ataque en las células cancerosas aumentando la eficacia de la inmunoterapia y dejando potencialmente ilesas a las células normales”.

Hoy en mayo de 2024 la edición génica in vivo, es aplicada directamente en las células de los pacientes, y llega a ser una opción terapéutica para el tratamiento de un tipo de ceguera hereditaria conocida como amaurosis congénita de Leber tipo 10. Sobre esta increíble posibilidad para tratar la ceguera congénita, vamos a hablar hoy en el blog.

Cuando en 2023 conversamos sobre el epitelio pigmentario de la retina señalamos la maravillosa actividad de (https://tinyurl.com/mr32wb9u) los conos y bastones, los fotoreceptores retinianos. Decíamos que “existe una fagocitosis de los discos de los fotorreceptores, proceso que se cumple mientras los orgánulos citoplasmáticos sintetizan las nuevas proteínas, incluidas las fotorreceptoras y de como una vez sintetizadas, son transportadas hasta la base del segmento externo, donde se forman los discos de doble membrana característicos. Las células epiteliales fagocitan las porciones más apicales de los segmentos externos de los fotorreceptores que incluyen los discos más antiguos”.

Este proceso de fagocitosis de los segmentos externos de los fotorreceptoces por el epitelio pigmentario de la retina ocurre en las primeras horas del día, cuando se fagocitan los ápices de los bastones mediante un mecanismo que es desencadenado por la luz. Por el contrario, la fagocitosis de los segmentos de los conos tiene lugar por la noche, en ambiente de oscuridad.

Estas y otras características ya fueron señaladas en el blog, y lo que no calculábamos era que pronto veríamos la edición génica in vivo, para ser aplicada directamente en las células de la retina de pacientes, y que podría llegar a ser una opción terapéutica para el tratamiento de una ceguera hereditaria como la amaurosis congénita de Leber tipo 10. Intentar esta terapia, tanto en adultos como en niños, es posible y así lo indica un reciente ensayo clínico en el que han participado investigadores de la Universidad de Pensilvania, del Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP) y la empresa Editas Medicine.

La amaurosis congénita de Leber tipo 10 es una distrofia hereditaria de la retina caracterizada por la pérdida de visión, o ceguera de aparición temprana, durante el primer año de vida. Existen diferentes tipos de la enfermedad causados por alteraciones en distintos genes y en el caso de la amaurosis congénita de Leber de tipo 10, la degeneración de la retina está causada por mutaciones patogénicas en el gen CEP290.

La mutación más frecuente, presente hasta en un 77% de pacientes con amaurosis congénita de Leber de tipo 10 es un cambio en el intrón 26 del gen (IVS26) que altera su expresión, lo que repercute en la función de los fotorreceptores. Aunque todavía no se conoce en detalle, la función de CEP290, sabemos que está relacionada con los centrosomas, implicados en la división celular y en el ensamblaje de microtúbulos, y de los cilios, estructuras esenciales para la percepción sensorial de los fotorreceptores.

Una característica de la amaurosis congénita de Leber de tipo 10 es que la degeneración de los fotorreceptores de la retina no se produce de forma homogénea. Algunos de ellos se mantienen en la parte más central por lo que una estrategia terapéutica con potencial puede ser intentar recuperar la función de CEP290 en los fotorreceptores que permanecen intactos. Una limitación, sin embargo, es que el gen es demasiado grande para poder administrarlo como terapia génica.

EDIT-101: es el nombre de la terapia de edición génica directa a los fotorreceptores de la retina diseñada para eliminar de forma permanente la variante patogénica de IVS26 del gen CEP290. Ella consiste en un vector vírico que contiene en su interior los elementos del sistema CRISPR necesarios para modificar el gen CEP290. Estos elementos son las instrucciones para producir una nucleasa Cas9 y dos ARNs guías que posicionarán a la nucleasa Cas9 en la posición del genoma donde se requiere la edición.

EDIT-101 está diseñada para que la edición se produzca de forma específica en los fotorreceptores; es una terapia in vivo, lo que implica que se administra en el paciente y ejerce su función directamente en sus células. 1-Se ha seleccionado un vector vírico que se desplaza de forma preferente hacia los fotorreceptores. 2- La nucleasa está bajo el control de un promotor específico de estas células, lo que asegura que la edición se produzca de forma exclusiva en ellas. La terapia se administró mediante una inyección subretinal en el ojo que presentaba menor agudeza visual en cada paciente. Esta aproximación permite un enfoque dirigido y minimiza la intervención (y sus efectos) en otros tejidos

Resultados: un total de 14 participantes recibieron la terapia EDIT-101, -entre ellos, y por primera vez en este tipo de terapia, dos niños-. Dos participantes recibieron la dosis baja, 5 la dosis intermedia, y 5 la dosis alta, mientras que -los 2 niños recibieron la dosis intermedia-. El ensayo clínico reveló un perfil de seguridad favorable. EDIT-101 fue bien tolerada en todos los niveles de dosificación, sin eventos adversos graves ni efectos tóxicos limitantes de la dosis relacionados con el tratamiento.

Tras el tratamiento con EDIT-101, los investigadores observaron mejoras significativas en varios indicadores de la función visual de los pacientes. Once de los participantes mostraron mejoras en al menos una variable de eficacia y seis mejoraron en al menos dos. Por ejemplo, la agudeza visual corregida y la sensibilidad a la luz mejoraron en 9 de los participantes (el 64%), incluidos los dos niños. Además, seis de los pacientes experimentaron una mejora significativa en cuanto a calidad de vida relacionada con la visión.

Las mejoras observadas se produjeron alrededor del tercer mes tras el tratamiento, y de momento se han mantenido hasta los dos años en un paciente. “Estos hallazgos apoyan la presencia de una edición génica in vivo mediada por EDIT-101, niveles terapéuticos de expresión de la proteína CEP290 y una función mejorada de los fotorreceptores de conos”, concluyen los investigadores.

Los resultados del trabajo apoyan la idea de continuar investigando EDIT-101 como tratamiento para la Amaurosis congénita de Leber causada por la variante patogénica IVS26 del gen CEP290. Adicionalmente, podría facilitar el desarrollo de otras enfermedades similares.

De momento, los investigadores reconocen que el número de pacientes tratados es bajo para poder interpretar con suficiente confianza los resultados. No obstante, las mejoras observadas en diversos aspectos de la visión de los pacientes son patentes y objetivas. Los datos obtenidos en los pacientes más jóvenes, de 9 y 14 años, que experimentaron mejoras en dos o más características de la visión, sugieren que el tratamiento temprano podría derivar en mejores resultados para la terapia. Esta posibilidad deberá evaluarse en futuros estudios.

“La evaluación preliminar de la eficacia apoya una mejora de la función de los fotorreceptores de conos que es coherente con la edición génica en la diana. Estos datos demuestran el potencial terapéutico de la edición génica in vivo de la retina y respaldan la investigación de terapias mediadas por CRISPR-Cas9 para otras degeneraciones retinianas y enfermedades hereditarias”, concluyen los autores del trabajo. Pierce EA, et al. Gene Editing for CEP290-Associated Retinal Degeneration. N Engl J Med. 2024 May 6

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