Las histonas y el ADN (2)

 

Venimos de conversar ayer sobre las histonas, que son esa especie de bobinas de proteína alrededor de las cuales se enrolla nuestro ADN y de cómo se pensó que añadir o eliminar grupos metilo o acetilo de las histonas era clave para determinar cuándo y dónde se activaban los genes, pero vimos que regular la actividad de los genes no es la única función de las histonas ya que ellas son como una especie de banco o repositorio al que la célula puede recurrir cuando necesita más acetilos para las reacciones químicas. Las histonas están profundamente entrelazadas con el funcionamiento metabólico de las células.

 

Examinamos los experimentos de Benjamin Tu, bioquímico de la UT Southwestern quien con su grupo de investigadores mostraron como las células utilizan los grupos acetilo para producir moléculas como los ácidos grasos, que se emplean como fuente de energía o para construir las membranas celulares y como los grupos acetilo son producidos por la mitocondria, el orgánulo generador de energía de la célula y para producir energía, las células consumían los grupos acetilo que se habían desprendido de las histonas. Los grupos acetilo que quedaban se reorganizaban para activar genes que produjeran más acetil-CoA.

 

Peter Sarkies y Marcos Francisco Pérez de la Universidad de Oxford  demostraron que depende dónde se añadan los metilos para activar o suprimir la actividad génica y lo que importa es la suma de la actividad de todas las enzimas para lograr un efecto particular sobre un gen cercano. Esto es lo que observó el equipo de Sarkies cuando examinó varias líneas celulares de cáncer.

 

Cada línea celular había elevado o reducido la actividad de distintas combinaciones de esas enzimas metilantes, de modo que podían depositar grupos metilo en las histonas para apartarlas y mantener el metabolismo a buen ritmo. Los científicos también descubrieron que muchas de las enzimas metilantes estaban bajo la influencia de un gen llamado Rb, conocido por su papel en la supresión del cáncer

 

Esto es exactamente lo que observó el equipo de Sarkies cuando examinó varias líneas celulares de cáncer. Cada línea celular había elevado o reducido la actividad de distintas combinaciones de esas enzimas metilantes, de modo que podían depositar grupos metilo en las histonas para apartarlas y mantener el metabolismo a buen ritmo. Los científicos también descubrieron que muchas de las enzimas metilantes estaban bajo la influencia de un gen llamado Rb, conocido por su papel en la supresión del cáncer (el gen Rb suele estar mutado en las células cancerosas). Rb (también denominada pRB) (ver) es la proteína del retinoblastoma.

Originalmente se detectó esta alteración en cáncer de retina, de donde deriva su nombre ya que la pRB es una proteína supresora de tumores que se encuentra alterada en muchos tipos de cáncer, ​como sucede en el cáncer de pulmón, los melanomas, el cáncer de próstata y el cáncer de mama.. Una de las funciones principales de pRb es la inhibición de la progresión del ciclo celular antes de la entrada en mitosis, de manera que la célula no entra en división hasta que está preparada para ello y se dan las condiciones adecuadas: pRb impide por tanto la proliferación celular. Por ello, la inactivación de pRb puede suponer la aparición de un cáncer,

 

Esto sugirió a Sarkies que Rb desempeñaba un papel central en el aumento o la disminución de la velocidad a la que se depositan los grupos metilo en las histonas y, por tanto, en la regulación de las vías bioquímicas y el crecimiento. “Lo que descubrimos es que la célula utiliza la metilación de las histonas no solo para regular los genes, sino también el metabolismo”, afirmaría Sarkies.

 

Los investigadores también han aprendido recientemente que las histonas a veces pueden implicarse en otros aspectos de la bioquímica celular. En un estudio publicado en 2017, el equipo del biólogo de la cromatina Marcus Buschbeck, del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras de Barcelona, demostró que un tipo de histona llamada macroH2A1.1 puede ayudar a preservar una sustancia química llamada NAD+, que es esencial en muchas reacciones bioquímicas. Esto deja más NAD+ a disposición de las mitocondrias generadoras de energía.

 

El equipo del bioquímico Siavash Kurdistani, de la Universidad de California en Los Ángeles, demostró en 2020 que las histonas funcionan como enzimas que convierten los iones de cobre oxidados (Cu2+) en iones de cobre reducidos (Cu1+). Los iones de cobre reducidos son la forma que necesita la mitocondria para producir energía. Estos iones habrían sido difíciles de conseguir en los albores de la evolución de las células eucariotas complejas, como la nuestra, porque el cobre se oxidaba a medida que aumentaban los niveles de oxígeno en la atmósfera.

 

A medida que descubren este vínculo entre histonas y metabolismo, los investigadores también especulan sobre cómo surgió esta relación. Observan que en los microbios llamados arqueas (https://tinyurl.com/yxxuzj94) -a partir de los cuales se cree que evolucionaron las células eucariotas- existe una gran variedad de histonas. Pero muy pocas de ellas tienen las colas flexibles que tienen nuestras propias histonas, en las que se colocan las marcas de metilo y acetilo (ver-esquema) Por eso, los científicos están siempre interesados en saber cómo funcionaban las histonas en nuestros antepasados arqueas. 

En este Blog, (https://tinyurl.com/28vbu7xn ) ya hemos conversado sobre las arqueas y el llamado Árbol «genealógico» de los tres dominios de la vida (Arqueas, Eucariotas y Bacterias), y su relación con las Arqueas de Asgard. Las histonas de los eucariotas y las de las arqueas difieren en su estructura (ver).

 

Se barajan diversas posibilidades. Kurdistani sugiere que el primer papel de las histonas arqueas podría haber sido producir esos preciados iones de cobre reducidos. El biólogo de la cromatina Tobias Warnecke, del Imperial College de Londres, que estudia la evolución de las histonas en las arqueas, sugiere que las histonas arqueas podrían ayudar a evitar que el ADN se rompiera en los entornos extremos en los que viven las arqueas, como el calor intenso. Las histonas también podrían haber protegido el ADN de las arqueas de los virus que intentaban insertarse en él, añade Warnecke.

 

Más tarde, tras la aparición del ancestro de los eucariotas actuales hace unos 1.500 millones de años, las histonas evolucionaron hacia colas más largas que se modificaron químicamente de diversas formas, entre ellas con grupos acetilo y metilo. Según Benjamin Tu, es posible que tales modificaciones surgieran para gestionar los metabolitos producidos por las mitocondrias en aquellos primeros eucariotas.

 

Algunas sustancias químicas producidas en las mitocondrias son muy reactivas y podrían adherirse espontáneamente — y dañar— moléculas importantes como el ADN. Tal vez la célula desarrolló enzimas para eliminar estas pequeñas moléculas de carbono de los lugares donde podrían ser perjudiciales y pegarlas en su lugar en lugares como las colas de las histonas, donde no causarían ningún daño.

 

Más tarde, la célula podría haber pasado a depender de estas modificaciones de las histonas para su regulación metabólica. ¿Y más tarde aún? La historia de la evolución de las histonas parece ser una historia de reutilización. Si las células se toparon primero con una forma de regular su metabolismo con histonas, dice Sarkies, un proceso similar podría haber llevado a utilizarlas para controlar los genes. En el caso de las histonas, sugiere, Sarkies que “la regulación metabólica es más fundamental que la regulación génica”.

 

NOTA: Este trabajo en parte proviene de un artículo traducido por Debbie Ponchner, originalmente aparecido en Knowable en español, publicación sin fines de lucro para  poner el conocimiento científico al alcance de todos.

 

Maracaibo, martes 19 de noviembre del año 2024