Comenzaba
el siglo XX, cuando el Dr. Alois Alzheimer examinando el cerebro recién
extraído de una mujer de 50 años quien había perdido la memoria, el sueño y con
agresividad, eventualmente había
desarrollado paranoia, pero el doctor, al mirarlo en el microscopio, encontró
que el tejido nervioso estaba lleno de enredos de fibrillas y también se habían
acumulado burbujas brillantes de grasa dentro de las células cerebrales de
soporte conocidas como la glía.
El Dr.
Tony Wyss-Coray de Stanford recordaria las primeras descripciones de Alois
Alzheimer con aquellas burbujas grasas dentro de las células gliales -y en un
nuevo estudio, su equipo señaló que las burbujas de grasa eran un posible motor
de la enfermedad de Alzheimer. Utilizando tejido cerebral donado de personas
con el trastorno, identificaron un tipo de célula especialmente vulnerable a
los depósitos grasos: la microglía
que no son células nerviosas sino del sistema inmunitario.
No todas
las personas con Alzheimer tenían microglía excesivamente grasa, pero en aquellos
que sí tenían grasa, albergaban una variante específica de un gen, llamado APOE4. Los científicos desde hace mucho
tiempo sabían que APOE4 aumentaba el
riesgo de Alzheimer, pero la razón del porque habia permanecido como un
misterio.
Resultaba
ser que células microgliales -de
personas con APOE4- hechas en el laboratorio
acumularon rápidamente burbujas y como si reventaran, las esparcieron sobre las
células vecinas. Cuando se mezclaron en el tejido nervioso con líquidos que
contenían las burbujas, las neuronas saludables desarrollaron signos clásicos
de la enfermedad de Alzheimer.
Estos
resultados mostraban un nuevo vínculo entre los factores de riesgo genéticos
para el Alzheimer y las burbujas grasas en las células inmunes del cerebro. Entonces
escribió el equipo de Tony Wyss-Coray de Stanford su artículo y el Dr. Michal
Haney de la Universidad de Pensilvania, quien no participó en el estudio le
explicaría a New Scientist.
“Esto
abre una nueva avenida para el desarrollo terapéutico”
Durante
mucho tiempo la enfermedad de Alzheimer recibiría el apodo de “cementerio de
sueños” hasta a principios de 2023, cuando la Administración de Alimentos y
Medicamentos de Estados Unidos aprobó un medicamento contra el Alzheimer que
parecía desacelerar ligeramente el declive cognitivo al inhibir ciertos grupos
de proteínas. Hay dos tipos de proteínas que han estado en el corazón de la
investigación del Alzheimer.
Una es la
beta-amiloide. Proteínas que comienzan
como hebras tenues, pero gradualmente se agarran entre sí y forman grandes
grupos que obstruyen el exterior de las neuronas. Otro culpable es tau. Normalmente inocuo, tau eventualmente forma enredos dentro
de las neuronas que no pueden descomponerse fácilmente.
Juntas,
las proteínas (tau y beta.amiliode) inhiben las funciones normales de las
neuronas. Disolver o bloquear estos grupos debería, en teoría, restaurar la
salud neuronal, pero no es tan fácil; la mayoría de los tratamientos han
mostrado una mejora mínima o ninguna en la memoria o cognición en ensayos
clínicos.
Mientras tanto, estudios a lo ancho del genoma han encontrado al gen llamado APOE que es un regulador genético de la enfermedad, y viene en múltiples variantes: APOE2 que es protector, mientras que APOE4 aumenta el riesgo de la enfermedad hasta 12 veces—este es el que llaman por su apodo de “el gen del olvido”.
APOE es el
gen que regula estas gotas lipídicas. ¿Son los depósitos de grasa son la razón
por la cual APOE4 aumenta el riesgo
de enfermedad de Alzheimer? Primero mapearon todas las proteínas en diferentes
tipos de células usando tejidos cerebrales donados de personas con Alzheimer, algunos
con la variante peligrosa APOE4; otros tenían APOE3, que no aumenta el riesgo
de la enfermedad y aproximadamente analizaron 100,000 células.
Comparando
resultados de las dos variantes genéticas, los investigadores encontraron que
existía una diferencia marcada entre las personas con APOE4 quienes tenían niveles mucho más altos de una enzima que genera gotas lipídicas, pero solo en microglía
donde las gotas se acumularon alrededor del núcleo—que alberga el material
genético— algo muy similar a la primera descripción de Alois Alzheimer sobre
los depósitos de grasa.
Las gotas
lipídicas también aumentaron los niveles de proteínas peligrosas en la
enfermedad de Alzheimer, incluyendo amiloide
y tau. En una prueba cognitiva estándar en ratones, más gotas lipídicas se correlacionaron
con un peor rendimiento. Como los humanos, los ratones con la variante APOE4 tenían mucha más microglía grasa
que aquellos con APOE3 “neutral”, y
las células inmunes tenían niveles más altos de inflamación.
Aunque
las gotas se acumularon dentro de la microglía, también dañaron fácilmente a
las neuronas cercanas. El equipo transformó células de la piel de personas con APOE4 en un estado similar a células
madre y con una dosis específica de químicos, impulsaron a las células a
desarrollarse en neuronas con el genotipo APOE4.Asi,
después recogieron secreciones de microglía con niveles altos o bajos de gotas
lipídicas y trataron a las neuronas ingenieradas con los líquidos.
Las
secreciones con bajos niveles de burbujas grasas no dañaron a las células, pero
las neuronas con dosis altas en gotas lipídicas cambiaron rápidamente tau—una proteína clásica de Alzheimer—a
su forma causante de enfermedad y eventualmente, estas neuronas murieron.
Esta no
es la primera vez que las burbujas de grasa han sido vinculadas con la
enfermedad de Alzheimer, pero ahora se entiende mejor el por qué. Las gotas
lipídicas se acumulan en la microglía con APOE4,
transformando estas células en inflamatorias y daña a las neuronas cercanas—llevándolas
a su muerte.
Aún no
está claro si reducir los niveles de gotas lipídicas puede aliviar los síntomas
del Alzheimer en personas. Una ruta seria inhibir genéticamente la enzima que
crean las gotas de lípidos en la microglia APOE4,
o también usar medicamentos para activar el sistema de eliminación. Estos
hallazgos sugieren un vínculo entre los factores de riesgo genético para la
enfermedad de Alzheimer con la acumulación de gotas de lípidos en la microglía”
y proporcionarían estrategias terapéuticas para tratar la enfermedad de
Alzheimer.
Se están
explorando experimentos para tratar de saber si la variante protectora APOE2 puede impedir la acumulación de
gotas de lípidos en la microglia y, quizás, eventualmente salvar la memoria y
cognición del cerebro.
Maracaibo, sábado 30 de marzo, del año 2024
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