Este
breve artículo, no pretende dictar una compleja charla de biología molecular
sobre la importante zona de transición que existe entre un tumor epitelial (cáncer)
y el tejido normal donde están “ancladas” esas células que usualmente reposan
limitadas por su membrana basal. El tejido epitelial está formado por una o
varias capas de células unidas entre sí y sus tumores malignos, los
denominados, carcinomas, son los más comunes de todos los cánceres epiteliales.
En
sus diferentes tipos celulares, hay que incluir a numerosas células no
neoplásicas que constituyen el estroma y representan alrededor del 90% de
cualquier masa tumoral. Estos tipos celulares que forman el estroma son fibroblastos,
células endoteliales, células de músculo liso, adipocitos, macrófagos y
linfocitos, entre otras... Brevemente veremos cómo tanto ellas como las
epiteliales se modificarán en este espacio de transición mientras “se
malignizan”.
Las
células tumorales o transformadas desarrollarán una red de vasos linfáticos y
sanguíneos para cubrir sus necesidades metabólicas en un fenómeno denominado
linfangiogénesis y angiogénesis. Si las células tumorales pasan al sistema
circulatorio, pueden penetrar en un tejido distal al tumor primario, y esta
extravasación dará lugar a las micrometástasis.
La
progresión tumoral de los carcinomas dependerá de la capacidad de invasión de
las células tumorales epiteliales. En los estadios tempranos de la invasión
ellas sufren múltiples alteraciones al someterse al proceso que se ha
denominado de “transición epitelio-mesénquima” (TEM). La adquisición de
capacidades propias de células mesenquimáticas por parte de las células
epiteliales, implica la progresión maligna de las mismas a través de un proceso
biológico de ir perdiendo los marcadores celulares epiteliales, su polaridad, y
las uniones célula-célula, con cambios en la morfología celular y en el
citoesqueleto, que llevan a las células a perder el fenotipo epitelial y
adquirir una morfología similar a los fibroblastos con otras capacidades de
migración e invasión celular.
Estos
cambios en los límites epitelio-mesénquima, están acompañados por la pérdida de
los marcadores epiteliales en las células, tales como caderina-E, zónula occludens-1 y las citoqueratinas, con un
incremento de marcadores mesenquimáticos que incluyen caderina-N, vimentina, actina de músculo liso, y proteína-1 específica
de fibroblastos, además de la producción de componentes de matriz
extracelular como colágeno tipo I y
fibronectina.
La
desestabilización del complejo caderina-E/catenina, conducirá a provocar una
acumulación citoplasmática de catenina, la cual es capaz de translocarse al
núcleo y comenzar a expresar genes que
codifican proteínas con un importante papel oncogénico, tales como ciclina D1, que son proteínas para el
control de la progresión de la fase G1 a la fase S de multiplicación celular, e
igualmente: c-Myc, un protooncogen,
que es muy importante en la inducción del proceso de transición epitelio-mesénquima.
Este
es un proceso que es transitorio y puede ser reversible, es decir, las células
epiteliales que han adquirido capacidades y fenotipos mesenquimáticos pueden
revertir el proceso, y volver a su estado epitelial original, bien diferenciado,
a través del procedimiento inverso denominado Transición mesénquima-epitelio (TME), que también es transitorio y
reversible, un fenómeno que recibe el nombre genérico de plasticidad epitelial.
Las mutaciones de la línea germinal del
gen CDH1 predisponen
a un individuo al cáncer, y la inactivación posterior del segundo alelo de la
cadherina-E es desencadenada por metilación, mutación o pérdida de
heterocigosidad (LOH); todos estos son fenómenos que conducen al cáncer.
La cadherina-E es una molécula de adhesión
célula-célula dependiente de calcio que juega un papel crucial en el
establecimiento de la arquitectura epitelial y el mantenimiento de la polaridad
y diferenciación celular.
La caderina-E, es la mejor caracterizada de las uniones adherentes en células
epiteliales de mamíferos. La caderina-E es un supresor de tumores, y su pérdida
de expresión es un indicador de la transición epitelio-mesénquima (TEM).
Estos
cambios están asociados a estadios tempranos de la invasión y las metástasis, y
a un menor grado de diferenciación, un peor pronóstico clínico. La pérdida de
regulación de la caderina-E en las uniones adherentes es por esto muy importante,
ya que marca los estadios tempranos del cáncer antes que ocurra la metástasis.
La
reorganización del citoesqueleto de actina durante la progresión tumoral, va a
ser el paso clave en la adquisición de capacidades migratorias e invasivas de las
células tumorales que promoverán las metástasis. Se ha observado una
sustitución de la citoqueratina presente en los filamentos intermedios por
vimentina, durante la TEM1.
Los microtúbulos van a ser los elementos que proporcionan la fuerza motora
necesaria para la migración celular durante la progresión tumoral, ya que ellos
se distribuyen uniformemente en el citoplasma de las células epiteliales no
transformadas, mientras que las protrusiones de la membrana celular, debido a la
TEM son estructuras que se sabe están asociadas a los microtúbulos.
Los
niveles de caderina-E para mantener la adhesión celular dependen del balance
entre la síntesis y la degradacion2.
Existe una correlación inversa entre los niveles de caderina-E, el estadio del
tumor y la tasa de mortalidad, aunque en algunos tumores bien diferenciados se
exprese la caderina-E. Sobre la migración de las células mesenquimáticas, se
sabe que una vez que ha ocurrido la TEM, ellas invaden la membrana basal y
sintetizan la matriz de fibronectina, la cual va a proporcionar una vía para la
migración de estas células durante la transición epitelio-mesénquima, manteniendo
el fenotipo mesenquimático.
Finalmente…
Es importante precisar cuáles son las señales micro ambientales inductoras de
la TEM, ya que ellas serán las que permiten cambios en las células y las hacen
sensibles a tales señales, y son necesarias para determinar los mecanismos de
señalización dentro de las células epiteliales que ordenan a los diversos
programas de TEM.
Obtenidos
estos conocimientos, ellos pueden ser trasladados a la práctica clínica a
través de una oncología de precisión que se basará en analizar el perfil genético,
clínico y molecular de cada paciente, para posteriormente poder definir un
tratamiento personalizado, con las mayores posibilidades de éxito, contribuyendo
de esta forma a mejorar su calidad de vida y su supervivencia.
Breves referencias:
1-Sun
BO y col. Role of cellular cytoskeleton in epithelialmesenchymal transition
process during cancer progression. Biomed Rep 2015; 3(5):603-610).
2-Berx G, Cleton-Jansen A, Strumane K, et
al. La E-cadherina se inactiva en la mayoría de los cánceres de mama
lobulillares invasivos humanos mediante mutaciones de truncamiento en su
dominio extracelular. Oncogene. 1996;13(9):1919–1925.
Maracaibo, viernes 22 de agosto del año 2025
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