La microglía oscura

 

Se sabe que las dos características principales de la enfermedad de Alzheimer (EA) en el cerebro, son la deposición extracelular de β amiloide (Aβ) en forma de placas neuríticas y la acumulación intracelular de proteínas tau anormales en ovillos neurofibrilares (NFT), que inducen pérdida de función sináptica, daño mitocondrial, activación microglial y muerte celular neuronal como consecuencias.

 

La microglia son los macrófagos residentes del sistema nervioso central (SNC), y se consideran las células más versátiles del cerebro, ellas derivan de las células precursoras de la médula ósea y se distribuyen por todo el cerebro en diferentes densidades de un sitio a otro, lo que es mucho más obvio en la sustancia negra compacta del mesencéfalo, que tiene una estrecha relación con la cognición.

 

La microglía, es el principal participante en el sistema inmunológico del SNC, siempre se ha considerado que son protectores del cerebro en un estado saludable y tienen un papel beneficioso en el mantenimiento dela homeostasis del microambiente del SNC. Sin embargo, se piensa que la estimulación crónica y sostenida puede empujar a la microglía a un estado denominado “cebado microglial”. La microglía preparada (o cebada) puede inducir la producción de amiloide β (Aβ), patología tau, neuroinflamación y reducir la liberación de factores neurotróficos, lo que resulta en pérdida de neuronas normales en cantidad y en funcionamiento; todo esto tiene una relación con la EA.

En un estado fisiológico normal, las células microgliales sirven como centinelas para monitorear continuamente su entorno y contribuyen a la detección y a la respuesta a los cambios en la condición fisiológica y patológica alterando su morfología, fenotipo y función. El cebado de la microglia, como se mencionó, es un paso más en su activación, de modo que la microglia cebada es más sensible a los factores estimulantes secundarios y tiene un potencial mucho más fuerte para reaccionar a los factores estimulantes e incluso a las células normales.

 

Anteriormente se había descrito una heterogeneidad diversa de células microgliales en la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA), incluida la microglía oscura, un estado caracterizado por marcadores ultraestructurales de estrés celular. Para proporcionar nuevos conocimientos sobre las funciones de la microglía oscura durante el envejecimiento en el contexto de la patología de la EA, se realizó un análisis cuantitativo de la densidad ultraestructural de estas células utilizando microscopía electrónica de barrido de alto rendimiento en el estrato lacunosum molecular CA1 del hipocampo ventral de ratones macho APP-PS1 frente a C57BL/6J de 20 meses de edad.

 

La densidad de la microglía oscura fue significativamente mayor en los ratones APP-PS1 frente a los C57BL/6J, y estas células representaron casi la mitad de toda la microglía observada cerca de las placas de beta amiloide (Aβ). Este estado microglial oscuro interactuó más con las neuritas distróficas en comparación con otras microglias APP-PS1 y poseía gránulos de glucógeno, asociados con un cambio metabólico hacia la glucólisis, lo que proporciona la primera evidencia ultraestructural de su presencia en la microglia.

La preparación microglial en el microambiente cerebral induce una respuesta exagerada y la microglia preparada en el SNC es más sensible a estímulos potencialmente menores. Esta respuesta amplificada implica el cambio de la proliferación microglial, la morfología, la fisiología y los marcadores bioquímicos (fenotipo) cambios estos que conducirán a una mayor producción de citocinas y mediadores de la inflamación que tienen impacto en la plasticidad sináptica, la supervivencia neuronal y la función cognitiva y conductual individual.

 

Estos procesos que ocurren simultáneamente conducen a la producción de un peroxinitrito más neurotóxico y esto se ha verificado muchas veces en modelos de roedores que se han desafiado previamente con la administración de una o más de las citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL-6, y la IL-33.

          

La microglía activada también desempeña un papel opuesto en la patogénesis de tau después de la preparación en la EA. Tau es un tipo de proteína asociada a microtúbulos que desempeña un papel importante en la estabilización microtubular neuronal y en la promoción del crecimiento axonal. Sin embargo, la agregación de tau se reconoce como una tauopatía, y es una característica común en muchas enfermedades degenerativas. Por otro lado, la microglía activada frena la progresión de la EA al fagocitar la proteína tau acumulada anormal y muy fosforilante. Además, la microglía activada puede sintetizar y liberar numerosos factores neurotróficos y antioxidantes para resistir la patología de la EA.

 

 La activación de la microglia contribuye a la neurodegeneración porque la inmunosupresión deprime los ovillos intracelulares y la pérdida neuronal en ratones que expresan tau mutante. En los últimos años, la creciente dedicación al modelado y la genética en ratones con EA ha indicado que una respuesta defectuosa o anormal de la microglia tiene un papel indispensable en la interacción sinérgica que motiva entre los NFT(neurofibrilares tangles) intracelulares y las placas Aβ extracelulares. Por lo tanto, este equilibrio se altera, lo que conduce a la patología de propagación de tau y acelera la progresión a la EA.

 

La microglia oscura se observó además en muestras de cerebro humano post mortem envejecido que mostraban características ultraestructurales similares a las del ratón. En general, estos resultados proporcionan una caracterización ultraestructural cuantitativa de un estado microglial asociado con el estrés celular (es decir, la microglia oscura) que está principalmente restringido cerca de las placas Aβ y las neuritas distróficas. La presencia de este estado microglial en el cerebro humano post mortem envejecido se revela aún más.

 

Referencias:

1-Marie-Kim St-Pierre, Micaël Carrier, Fernando González Ibáñez, Eva Šimončičová, Marie-Josée Wallman, Luc Vallières, Martin Parent, Marie-Ève Tremblay, Ultrastructural characterization of dark microglia during aging in a mouse model of Alzheimer's disease pathology and in human post-mortem brain samples. J Neuroinflammation  2022 Sep 27;19(1):235. doi: 10.1186/s12974-022-02595-8.

 

2-Jun-Wei Li , Yu Zong, Xi-Peng Cao, Lin Tan, Lan Tan  del Dep de Neurología, Hospital Municipal de Qingdao,Univ Médica de Dalian, Qingdao 266000, Porcelana;Dep de Neurología, Centro de investigación clínica, Hospital de Qingdao, Universidad de Qingdao, Qingdao. Lan Tan. Dep de Neurología, Hospital Municipal de Qingdao, Fac de Medicina, Univ de Qingdao, No.5 Donghai Middle Road, Qingdao 266071, China. (Dr. Tanlan@163.com).

Maracaibo, viernes 3 de enero del año 2025