La demencia es un trastorno adquirido y progresivo, caracterizado por la presencia de múltiples déficits cognoscitivos, sin alteración del nivel de conciencia, que interfieren de forma significativa en la actividad laboral y social.
Algunas de estas demencias se caracterizan por la presencia de depósitos proteicos en el interior de las neuronas afectadas. Así como se conoce que existen depósitos extracelulares como el amiloide en la enfermedad de Alzheimer, también se producen masas de material proteico intraneuronal que se forman por la proteína tau creando estructura neurofibrilares que se aglutinan y se hacen argirofilas (que se tiñen con la plata) y corresponden a lo que se denominaba la “demencia de Pick”.
La enfermedad de Pick debe su nombre a los estudios de Arnold Pick, un profesor de psiquiatría de la Universidad Carolina, en Praga, que descubrió y describió por vez primera la enfermedad en el año 1892, tras examinar los daños cerebrales de algunos pacientes fallecidos con un historial de demencia. En realidad, esta es una demencia similar a la enfermedad de Alzheimer, ya que se afectan algunas zonas del cerebro cuando en el interior de las neuronas se acumulan los denominados cuerpos de Pick, que son masas de proteína tau, presente en el citoplasma de las neuronas. El “cuerpo de Pick”, realmente son neurofilamentos (neurofibrillary-tangles) que forman esas inclusiones como masas globulares argirofílicas en el interior de neuronas principalmente las neuronas de los lóbulos cerebrales frontal y temporal, las zonas más afectadas en la enfermedad de Alzheimer. Inclusiones muy similares, en las neuronas de pacientes con demencia pueden corresponder a depósitos de alfa-sinucleina y se observa en la demencia por cuerpos de Lewy y en la enfermedad de Parkinson.
La alfa-sinucleina (α-sinucleína) la identificó por primera vez Maroteaux y col. en 1988 usando anticuerpos en vesículas colinérgicas purificadas hallándolas en las membranas nucleares del órgano eléctrico del pez Torpedo Californica. De allí su nombre de proteína Sinucleína por su presencia en las vesículas sinápticas ("sin") y en la membrana nuclear ("nucleína"). En estudios posteriores se confirmó la presencia de la α-sinucleína en los núcleos y McLean y col.en 2000; More y col, en 2002 y Gonçalves y Outeiro,en 2013, quienes mostraron que la α-sinucleína forma parte de la familia de las sinucleínas; formadas por la α-sinucleína, la β-sinucleína (en las terminaciones presinápticas del cerebro de vaca y de la rata (Nakajo y col. 1990; Tobe y col. 1992) y la γ-sinucleína, identificada primeramente como BCSGC1 en cáncer metastásico de mama (Ji y col., 1997).
La α-sinucleína es una proteína neuronal expresada con abundancia en el cerebro y, más concretamente, predomina en las terminaciones nerviosas presinápticas de este, constituyendo más del 1% del total de proteína del citosol de las células cerebrales. Además, es el principal componente de los cuerpos de Lewy tanto en las formas esporádica como hereditaria de enfermedad de Parkinson y asimismo en la demencia de cuerpos de Lewy.
La proteína α-sinucleína se encuentra principalmente en el tejido nervioso, aunque está presente en menores cantidades en el corazón, músculos, ovarios, endometrio, placenta, riñón, hígado, pulmones, testículos, próstata y otros tejidos. Dentro del tejido nervioso se identifica en el neocórtex, el hipocampo, la sustancia negra, el tálamo y el cerebelo. En el interior de la célula, además de encontrarse en el citosol, donde interactúan con lípidos de membrana, también se localiza en las mitocondrias, y concretamente en mitocondria asociadas a la membrana del retículo endoplasmático.
Sin embargo, aunque no se conoce cuales son exactamente sus funciones, se ha podido relacionar la α-sinucleína de forma coherente y firme con las funciones pre-sinápticas y el transporte intracelular de vesículas: 1-Interacción con fosfolípidos y otras proteínas dentro de los terminales presinápticos de las neuronas, como el transportador de dopamina fosfolipasa D1, de SNCAIP, de proteína tau o la β-amiloide. 2-Reciclaje de vesículas y regulación de la movilidad de las vesículas sinápticas, atenuando y restringiendo la liberación de neurotransmisores, controlando la transmisión de señales en las zonas pre-sinápticas y la cantidad de vesículas que intervienen. 3-Intervención en la apoptosis neuronal -muerte celular programada-, en algunas de las células del tejido nervioso a través de señales controladas. 4-En la regulación de la reparación de las roturas de doble cadena del ADN. Los biomarcadores que señalan daños en el ADN localizan conjuntamente con la α-sinucleína las roturas de la cadena, e interviene en la modulación del estado de modificación de la histona y en la regulación del normal funcionamiento de la célula mediante influencias en la transcripción. 5-Finalmente, interviene en la activación de células de la microglía así como en la biosíntesis, metabolización y secreción de algunas proteínas como la dopamina.
El estudio de diversas enfermedades neurodegenerativas está proporcionando evidencia notoria de la importancia de la estructura y función de las proteínas en su causa. Por ejemplo, las anormalidades de la α-sinucleína participan en algunos casos de enfermedad de Parkinson y en la enfermedad difusa de cuerpo de Lewy, o demencia de cuerpos de Lewy. El reconocimiento de la demencia de cuerpos de Lewy se debe a los adelantos en técnicas histológicas, para detectar sinucleína mediante inmunotinción. Los cuerpos de Lewy en neuronas corticales no están rodeados por un halo preciso, como en la sustancia negra en casos de enfermedad de Parkinson y no se apreciaron con facilidad hasta que se desarrollaron estas tinciones de inmunohistoquimica.
Hace unos 20 años, los científicos creían que no había ninguna relación directa entre la enfermedad de Parkinson y la genética. Sin embargo, hoy en día se tienen evidencias de que al menos un 10% de los pacientes de la enfermedad de Parkinson sufren esta enfermedad por causas genéticas conocidas, y se estima que un 30% del riesgo vinculado a esta enfermedad podría ser explicado también a través de la genética. La primera conexión genética con la enfermedad de Parkinson fue la que relaciona esta con el gen SNCA, el cual sintetiza la proteína α-sinucleína. Existen cambios que afectan a unas 80 localizaciones de genes distintas que podrían influir en el desarrollo de esta enfermedad neurodegenerativa. Por lo tanto, la α-sinucleína ha sido vinculada con la enfermedad de Parkinson.
En otro estudio hecho en cuatro familias sin relación con la rara variedad autosómica dominante de la enfermedad de Parkinson se identificó una mutación en el cromosoma 4 que codifica para una variedad aberrante de la sinucleína. Se demostró, además, que el componente principal de los Cuerpos de Lewy y las Neuritas de Lewy en la enfermedad de Parkinson idiopática o esporádica es la proteína α-sinucleína. De estos hechos se deduce que la formación de estos agregados incapacita a la α-sinucleína para realizar las funciones normales que se le atribuyen y hay distintas consecuencias que podría provocar este plegamiento erróneo de la α-sinucleína, que es el detonante de la acumulación patológica de estas proteínas en el cerebro y puede traducirse en una enfermedad neurodegenerativa como la enfermedad de Parkinson.
En el 2020 se publicó un artículo en la revista John Wiley & Sons, Inc., para investigar qué relación había entre la concentración de α-sinucleína en el fluido cerebroespinal y el sueño de los adultos de edad avanzada. En ese estudio se ha observado que horarios irregulares de sueño o dormir de forma excesiva o insuficiente contribuyen a la disminución de niveles de α-sinucleína del fluido cerebroespinal. Todo esto indicaría que una mala calidad del sueño puede estar asociada con niveles bajos de α-sinucleína en personas de edad avanzada que carecen de trastornos neurológicos. De modo que se le atribuya a esta proteína un papel importante en la mejora del sueño en terapias futuras para trastornos neurodegenerativos.
Maracaibo, lunes 12 de junio del año 2023
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