Cáncer de pulmón

 
Cáncer de pulmón

El cáncer de pulmón es la causa de muerte por cáncer más frecuente en todo el mundo y en la mayoría de los casos, el hábito de fumar es el principal factor de riesgo para el desarrollo de esta neoplasia. Se ha demostrado que al menos un 15% de los hombres y un 53% de las mujeres con cáncer de pulmón en todo el mundo, son no fumadores y se calcula que aproximadamente entre el 10 al 25% de los cánceres de pulmón se producen en personas que no han fumado nunca…

¿Por qué algunas personas que nunca han fumado tienen cáncer de pulmón? La respuesta a este enigma parece haberla encontrado un equipo dirigido por investigadores del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EUA, cuyo trabajo se publicó en “Nature Genetics”, mostrando que la mayoría de estos tumores surge de la acumulación de mutaciones causadas por procesos naturales en el organismo.

El artículo de Nature Genetics presenta los primeros resultados del estudio Sherlock-Lung, para determinar las causas del cáncer de pulmón en personas que nunca han sido fumadoras a través del análisis genómico del tumor y del tejido adyacente. Al describir por primera vez tres subtipos moleculares de cáncer de pulmón en personas que nunca han fumado, se ayudará a desvelar el misterio de cómo surge el cáncer de pulmón en personas que no tienen antecedentes de tabaquismo y pueden guiar el desarrollo de tratamientos clínicos más precisos.

Sabemos desde hace varios años, que existen cambios genéticos y ambientales como causantes de esta neoplasia, la cual se produce, no solamente por ser fumador ya que en todos los tumores estudiados, hay una predominancia de huellas moleculares producidas por procesos endógenos, derivados de la actividad celular, frente a las huellas moleculares características de procesos exógenos. De manera que tal y como esperaban, -debido a que no se incluyeron fumadores en los análisis, los investigadores no habían identificado una firma molecular característica de la exposición directa al tabaco en los pacientes analizados-, aunque 62 de ellos reportaran ser fumadores pasivos. Aunque existen algunas similitudes entre los patrones de mutaciones de fumadores pasivos y fumadores activos identificados en otros estudios, el equipo destacó que no había diferencias masivas entre ambos grupos, y resultó ser evidente que los no fumadores con cáncer pulmonar tienen mejor supervivencia comparada con los fumadores. Esta mejor sobrevida apuntaba a que los tumores de los no fumadores pueden ser biológicamente diferentes y más indolentes. Como las mutaciones del EGFR son más comunes en no fumadores, esta confirmación apoya la hipótesis de un comportamiento menos agresivo en los no fumadores.

Los autores del trabajo del NCI de EUA señalaron que, si bien la exposición pasiva al tabaco está relacionada con el cáncer de pulmón, es un carcinógeno débil en comparación con el consumo directo. María Teresa Landi, epidemióloga en la División de Epidemiología y Genética del NCI de EUA y directora del trabajo, señalaría que el tamaño de las muestra del último estudio era reducido y los niveles de exposición variables, por lo que serán necesarios estudios con un mayor número de pacientes y un mayor nivel de exposición para poder caracterizar en detalle el desarrollo de cáncer de pulmón en fumadores pasivos.

El estudio de los patrones de mutación les permitió identificar tres subtipos de cáncer de pulmón en no fumadores. Los investigadores utilizaron los términos musicales “piano”, “mezzo-forte” y “forte”, en función del “ruido molecular” o número de cambios genómicos presentes. Los tumores del tipo “piano” se caracterizan por la presencia de mutaciones somáticas en el gen UBA1, variantes germinales en el gen ARN y presentar rasgos moleculares similares a los de las células madre, (una baja carga mutacional, elevada heterogeneidad intratumoral, telómeros largos y mutaciones frecuentes en el gen KRAS). Este tipo tumoral, de crecimiento lento, es muy poco frecuente en fumadores.

Los tumores de tipo “mezzo-forte” se caracterizan por la presencia de grandes amplificaciones de brazos cromosómicos concretos y tienen frecuentes mutaciones en el gen EGFR. Además, muestran un crecimiento tumoral más rápido. Por último, los tumores de tipo “forte” presentan frecuentes duplicaciones del genoma completo. Estos tumores, que también son de crecimiento rápido, son los que muestran una mayor frecuencia en mutaciones en el gen TP53.

Los perfiles y características de los tres tipos de cáncer de pulmón identificados informan sobre su origen y comportamiento, abriendo un camino hacia posibles aplicaciones en la práctica clínica. Los investigadores han estimado que las células responsables de los tumores de tipo “piano” aparecen una década antes del diagnóstico, lo que proporciona una ventana para la detección temprana. En el caso de los otros subtipos, su carácter frecuentemente clonal, de aparición tardía y rápido crecimiento a partir de una célula única podría facilitar su identificación en una única biopsia, además de favorecer la respuesta al tratamiento. Existen tratamientos ya aprobados o en investigación que están dirigidos a las alteraciones más frecuentes presentes en los tipos “mezzo-forte” y “forte”, como  son las alteraciones en EGFR o en TP53. Para estos tumores, los investigadores plantean que podrían explorarse la utilidad de los fármacos dirigidos a dichas alteraciones.

En el caso de los tumores de tipo “piano, pese a la indudable ventaja que supondría la detección temprana, que implica poder tratar al tumor antes de que crezca demasiado” la baja frecuencia de mutaciones directoras limita las posibilidades terapéuticas. En este caso, los investigadores plantean diferentes potenciales tratamientos a explorar como son la regulación de las rutas de señalización o del microambiente de las células madre, así como la utilización de fármacos dirigidos a las alteraciones del gen KRAS.

La caracterización del cáncer de pulmón en personas no fumadoras continuará a través del estudio de la enfermedad en personas de diferentes orígenes poblacionales, en las que se conozca en detalle el historial de exposición a factores de riesgo para el cáncer de pulmón. El objetivo es analizar los tumores de 2000 pacientes y contrastar la información molecular con otros datos clínicos y epidemiológicos. “Estamos empezando a comprender cómo evolucionan estos tumores”, ha señalado la Dra. Landi. “Este análisis muestra que hay heterogeneidad o diversidad en los cánceres de pulmón de las personas que nunca han fumado”.

Maracaibo, lunes 3 de enero del año 2022