Proteínas “desplegadas”

 

Kazutoshi Mori (1958) Es un biólogo molecular japonés conocido por sus investigaciones sobre la respuesta de las proteínas desdobladas. Mori es catedrático de Biofísica en la Escuela Superior de Ciencias de la Universidad de Kioto,  y compartió el Premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica en 2014 con Peter Walter por la respuesta de las proteínas desplegadas dañinas, en el retículo endoplásmico desde donde envía señales al núcleo para que tome medidas correctivas.

 

Kazutoshi Mori del Japon y Peter Walter de Alemania, Ulrich Hartl de Alemania y Arthur Horwich de los Estados Unidos, fueron galardonados con los Premios Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento, el conjunto de galardones de carácter internacional otorgados por la Fundación BBVA en colaboración con el Consejo Superior de Investigaciones Científicas.

 

Quisiera informarles que aproximadamente un tercio de las proteínas celulares pasan por el retículo endoplasmático (RE), que realiza un riguroso control de calidad. Todas las proteínas necesitan adoptar la forma tridimensional adecuada para funcionar correctamente en el adverso entorno celular. En relación con esto, las células se encuentran bajo estrés constante y deben tomar decisiones rápidas y en tiempo real sobre su supervivencia o muerte. Aunque parezca algo de “Aunque Ud. No lo crea”, un indicador importante del estrés (stress) es la acumulación de proteínas desplegadas dentro del Retículo Endoplásmico (RE), que vendrá a ser lo que desencadene toda una cascada transcripcional para aumentar la capacidad de plegamiento de las proteínas en el RE.

 

Si la carga metabólica es demasiado alta y no se puede lograr la homeostasis, ni la respuesta de control de daños a la inducción de vías proapoptóticas las cuales en esta última instancia causarían la muerte celular. Esta respuesta a las proteínas desplegadas o UPR se conserva entre todos los eucariotas, y la disfunción en esta vía subyace a muchas enfermedades humanas, entre ellas el Alzheimer, el Parkinson, la diabetes y el cáncer.

 

El cambio de paradigma conceptual que introdujeron Hartl y Horwich fue que antes se pensaba que las proteínas eran capaces de plegarse por sí solas, y ellos describieron que en el proceso de plegamiento de la proteína la naturaleza a través de la evolución ha requerido de una maquinaria adicional –las chaperonas– para que la proteína llegue a ser totalmente funcional”, la chaperona actúa encapsulando la proteína a plegar para aislarla del entorno. “La chaperona proporciona un recipiente, una especie de mini tubo de ensayo”, que evita el peligro de que la proteína no plegada se aglomere con otras y no pueda plegarse. Las chaperonas proveen a las proteínas, de un entorno adecuado para que puedan realizar su plegamiento sin interacciones no deseadas”.

 

Cuando el plegamiento de proteínas no se desarrolla correctamente, las proteínas no pueden cumplir su función y la célula posee un mecanismo que permite intentar repararlas o, si no es posible, eliminarlas. Se trata del mecanismo de respuesta a proteínas mal plegadas (en inglés, unfolded protein response o UPR), un proceso que descubrieron de manera simultánea, pero independiente, Kazutoshi Mori y Peter Walter.

Todas estas investigaciones han arribado al descubrimiento de una nueva clase de proteínas humanas con actividades previamente no identificadas. Inicialmente, en un estudio pionero realizado por científicos del Instituto de Investigación Scripps, la Universidad de Ciencia y Tecnología de Hong Kong, aTyr Pharma y sus colaboradores, se descubrió una nueva clase de proteínas humanas. Estas proteínas [que son casi 250], fueron llamadas fisiocrinas, y pertenecen a la familia de genes de la aminoacil ARNt sintetasa. Ellas desempeñan funciones biológicas novedosas, diversas y distintivas.

 

La familia de genes de la aminoacil ARNt sintetasa codifica un grupo de 20 enzimas ubicuas, casi todas ellas parte de la maquinaria de síntesis de proteínas, y mediante purificación de proteínas recombinantes, secuenciación profunda, espectroscopia de masas y ensayos celulares, el equipo realizó este descubrimiento. Este significativo hallazgo, destaca el uso alternativo de una familia de genes cuyo producto proteico normalmente realiza actividades catalíticas para la regulación no catalítica de procesos fisiológicos básicos y complejos que abarcan el metabolismo, la vascularización, la biología de células madre y la inmunología.

 

Es probable que este sistema proteolítico, previamente desconocido, sea universal entre los eucariotas, dados los mecanismos fuertemente conservados que median la Nt-formilación y el reconocimiento de degrones que son las proteínas involucradas en el proceso de regulación de las tasas de degradación de las proteínas.  

 

La Nt-formilación de proteínas, es una modificación proteica pretraduccional conocida desde hace tiempo, y está mediada por formiltransferasas. Se pensaba que la Nt-formilación se limitaba a bacterias y orgánulos eucariotas descendientes de bacterias, pero en este estudio se descubrió que también ocurre al inicio de la traducción por los ribosomas citosólicos de un eucariota. Los niveles de proteínas eucariotas Nt-formiladas aumentan considerablemente ante estreses específicos, como la desnutrición, y parecen ser importantes para la adaptación a estos estreses. También descubrimos que las proteínas citosólicas Nt-formiladas son destruidas selectivamente por la vía eucariota fMet/regla del extremo N, mediada por la ubiquitina ligasa Psh1 E3.

 

Mori y Walter descubrieron este proceso de manera independiente, y, aunque nunca han firmado un trabajo juntos, ambos publicaron sendos artículos con sus descubrimientos en el mismo año, 1993, en la revista Cell. “Competíamos por el mismo objetivo”, recuerda Mori, “y esa competición hizo que este campo avanzase drástica-mente”.

Maracaibo, el lunes 24 de marzo del año 2025