¿Un posible tratamiento?

La enfermedad de Huntington (EH), también conocida como corea de Huntington, es una grave y rara enfermedad neurológica, hereditaria y degenerativa. La EH se llama así en honor de George Huntington, un médico estadounidense que describió la enfermedad en 1872.

La Dra. Nancy Wexler una genetista estadounidense conocida por el descubrimiento de la localización del gen que causa la enfermedad de Huntington, lleva estudiando la extraordinaria frecuencia de la enfermedad de Huntington en el lago de Maracaibo desde la década de 1970. Apoyándose en las investigaciones del Dr Américo Negrette (Su libro “Corea de Huntington” fue el documento clínico pionero que demostró la mayor concentración mundial de esta enfermedad en las comunidades pesqueras a orillas del Lago de Maracaibo. La Dra Wexler ha descrito que la alta incidencia de esta enfermedad en la zona es explicable por un fenómeno evolutivo desde hace unos 200 años, cuando una mujer portadora del alelo de Huntington tuvo 10 hijos, y hoy en día existen grupos de habitantes con EH de la costa del lago de Maracaibo. Actualmente, los médicos no tienen cura para la enfermedad de Huntington; no existe una píldora milagrosa que detenga su progresión por ello, una opción de tratamiento es noticia de gran interés.

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo causado por la amplificación anormal de secuencias CAG en el gen de la huntingtina ( Htt ) en el cromosoma 4. Esto da como resultado la producción de una proteína huntingtina mutante (mHTT) con una repetición de poliglutamina anormalmente larga Htt , que se localiza en el cromosoma 4p16.3 y fue identificado en 1993.

La discinesia típica de la enfermedad es un movimiento involuntario similar a la corea. Aproximadamente el 90% de los pacientes con EH experimentan esta discinesia típica.   La mayoría de los síntomas motores de los pacientes son una combinación de varias discinesias, similares a las de la corea, distonía, ataxia y síndrome de Parkinson. Los síntomas psiquiátricos en pacientes con EH pueden aparecer antes que la discinesia. Además, el deterioro cognitivo de la EH es principalmente disfunción ejecutiva, y algunos estudios han demostrado que el deterioro cognitivo podría empeorar con el aumento de la longitud de repetición de los CAG y la edad del paciente.

Aunque los mecanismos precisos que subyacen a la patogénesis de la EH aún no se han dilucidado por completo, se sabe que la desregulación transcripcional está asociada con esta enfermedad. Por lo tanto, la regulación de los reguladores transcripcionales se ha considerado un mecanismo patogénico clave en la EH cuya causa son mutaciones del gen llamado huntingtin (htt) localizado en el brazo corto (p) del cromosoma 4. Las alteraciones neuronales en le EH provocan incoordinación motora y de las funciones musculares y se deben a la expansión del trinucleotido CAG en el primer exón del gen htt. Las consecuencias son stress oxidativo, citotoxicidad exitatoria, disfunción mitocondrial y neuroglial con agregados proteicos y alteraciones de la red neuronal.

Actualmente, el mecanismo molecular de la EH sigue sin estar claro y existen dos hipótesis: 1-la pérdida de función de la Htt de tipo salvaje (wtHtt) y 2-la ganancia de toxicidad de la Htt mutante (mHtt). La wtHtt desempeña un papel importante en el desarrollo embrionario; es antiapoptótica, regula la transcripción genética en las neuronas y la transmisión sináptica, y promueve la función de transporte de vesículas. La pérdida de las funciones fisiológicas normales de wtHtt está implicada en la patogénesis de la EH.    La mHtt también produce efectos patógenos tóxicos, incluidos efectos adversos sobre la apoptosis, la transcripción genética, el transporte axonal, la transmisión sináptica, el sistema ubiquitina-proteasoma y la transducción de señales de iones de calcio.

Aunque se han logrado algunos avances en el estudio de la patogénesis de la EH, todavía faltan enfoques efectivos para tratarla. Actualmente, la terapia de apoyo sintomática empírica es el principal método de tratamiento. Se pueden utilizar fármacos antipsicóticos como la butbenazina o la olanzapina para controlar la corea. Los antidepresivos pueden mejorar los síntomas de la depresión, y se espera que la psicoterapia alivie principalmente la disfunción cognitiva.

Estas estrategias terapéuticas no han cumplido las expectativas clínicas. La inducción de la terapia de silenciamiento del gen mutante IT-15 puede reducir fundamentalmente la formación de la proteína mHTT para lograr el efecto terapéutico. La inhibición parcial no específica de la expresión de los genes wtHtt y mHtt fue eficaz en animales con HD, y no se detectaron efectos adversos aparentes. Sin embargo, no se pudieron descartar posibles riesgos de seguridad después de la aplicación en humanos. La estrategia de tratamiento óptima consiste en dirigir la interferencia genética a alelos específicos, que inhiben selectivamente la expresión del gen mHtt pero no tienen efecto sobre el gen wtHtt.

Los microARN (miRNA) son una clase de ARN cortos no codificantes endógenos conservados evolutivamente. Al unirse a la región 3′ no traducida (UTR) del ARNm objetivo, la actividad de expresión del gen objetivo es regulada negativamente por los miRNA a nivel postranscripcional para inhibir la traducción o degradación del ARNm objetivo. Los miRNA regulan la expresión de aproximadamente el 90% de los genes del cuerpo y están involucrados en la proliferación, el desarrollo y la senescencia celular. Los estudios han demostrado que los miRNAs están involucrados en la diferenciación temprana, el desarrollo y la función de las neuronas. La regulación dirigida de la expresión de miRNA específicos puede brindar una nueva esperanza para el tratamiento de la EH.

Estudios previos han demostrado que miR-9/miR-9 disminuye significativamente en el cerebro durante la progresión de la enfermedad de EH, que interactúa con HTT regulando la expresión del elemento represor-1 de silenciamiento de la transcripción (REST). Además, miR-22 tiene un potencial efecto protector sobre las neuronas, y se ha confirmado que miR-22 podría retrasar la progresión de la enfermedad de Huntington al mediar la síntesis y supervivencia neuronal. 

De manera suscinta, mostramos la vía canónica de biogénesis de los microARN y su función, y describiendo los miRNA específicos del cerebro más relevantes asociados con la enfermedad de Huntington (EH). Los miRNAs se unen a secuencias complementarias en la UTR de los genes diana para inhibir su escisión, degradación o traducción. En el núcleo, los genes de miRNA se transcriben en miRNA iniciales. La UTR de los genes (del inglés Untranslated Region) son los segmentos de ARN mensajero (ARNm) ubicados en los extremos de un gen que se transcriben pero no se convierten en proteínas.

Los pri-miRNA son procesados ​​por Drosha y Dicerase (las dos enzimas encargadas de procesarlos) en miRNA precursores que son aproximadamente 70 nucleótidos con una estructura de tallo-anillo. Exportina 5 y Ran GTPasa transportan los pre-miRNA al citoplasma. Dicerase luego escinde los pre-miRNA en miRNA de doble cadena de aproximadamente 21 nucleótidos, las cadenas dobles luego se rompen en dos moléculas de cadena simple, una de las cuales se degrada y la otra se une a las proteínas Argonaute (que son tijeras moleculares guiadas por secuencias cortas de ARN para destruir ARN mensajeros específicos).

Se va a formar así el complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) que se une a la región 3′-UTR de los genes diana. La complementación incompleta de los miRNA y los genes diana conduce a la degradación del ARNm diana o a la inhibición de la traducción. Al unirse a la región 3′-UTR del ARNm diana, la actividad de expresión del gen diana es regulada negativamente por los miRNAs a nivel postranscripcional, y la traducción del ARNm diana es inhibida.

Este año, investigadores dieron a conocer sobre un pequeño, prometedor, estudio en el que ralentizaron la progresión de la enfermedad de Huntington, ese trastorno hereditario que sabemos que va destruyendo gradualmente las neuronas, provocando movimientos incontrolables y una degradación progresiva del comportamiento y el pensamiento. El tratamiento, desarrollado por la empresa uniQure, con sede en Ámsterdam, es el primero que aborda la enfermedad en sí, en lugar de limitarse a aliviar sus síntomas.

Los investigadores diseñaron un virus inofensivo para administrar pequeñas moléculas de microARN, diseñadas para bloquear la acción del gen defectuoso que causa la enfermedad de Huntington. A continuación, infundieron el virus en regiones específicas del cerebro de 29 pacientes. En aquellos que recibieron la dosis más alta de las dos, el tratamiento ralentizó la progresión de la enfermedad en un 75 %, según descubrió el equipo. Este resultado es “un notable paso adelante para los pacientes y sus familias”, afirma Andreas Keller, bioinformático de la Universidad de Saarland, Alemania, que estudia las posibles aplicaciones clínicas de los microARN. “Se trata de una prueba de concepto convincente”.

En Maracaibo, el viernes 19 de junio del año 2026