NPAS4-NuA4

Desde hace tiempo los científicos se preguntan cómo se mantienen sanas y funcionales las neuronas durante toda la vida realizando su trabajo vital en el cerebro sin necesidad de renovarse. Recientemente, un equipo de la Facultad de Medicina de Harvard ha identificado un nuevo mecanismo de reparación del ADN que se produce exclusivamente en las neuronas.

Esta investigación, fue realizada en ratones y fue publicada en la revista “Nature”, y puede explicar por qué las neuronas continúan funcionando con el tiempo a pesar de su intenso trabajo repetitivo y podría proporcionar claves sobre cómo y por qué, las neuronas se rompen a medida que envejecemos, o cuando desarrollamos enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer.

Existe un mecanismo identificado como un complejo de proteínas llamado NPAS4-NuA4 que inicia una vía para reparar las roturas de ADN inducidas por la actividad en las neuronas. Elizabeth Pollina PhD, es la autora del trabajo, y señaló que las neuronas, a diferencia de la mayoría de otras células, aunque no se regeneran ni se replican, trabajan incansablemente para adaptarse en respuesta a las señales ambientales, asegurando que el cerebro pueda amoldarse y funcionar durante toda la vida.

La Dra. Elizabeth Pollina es Bachelor of Arts, de Princeton University, fue Teaching Fellow de Princenton en Ngee Ann Polytechnic, Singapore, PhD en cáncer Biology de la Universidad de Stanford y hace su postdoctoral trining en Neurobiologia en la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard.

Este proceso de remodelación se logra por la activación de nuevos programas para la transcripción de genes en el cerebro. Las neuronas usan estos programas para convertir el ADN en instrucciones para ensamblar proteínas, pero esta transcripción activa en las neuronas tiene un alto costo: hace que el ADN sea vulnerable a roturas, dañando las instrucciones genéticas necesarias para producir proteínas que son tan esenciales para el funcionamiento celular.

Elizabeth Pollina, declaro: “Existe esta contradicción a nivel biológico: la actividad neuronal es fundamental para el rendimiento y la supervivencia de las neuronas, pero es inherentemente dañina para el ADN de las células”. El coautor principal del trabajo, Daniel Gilliam expresaría: “Nos preguntamos si había mecanismos específicos que emplean las neuronas para mitigar este daño a fin de permitirnos pensar, aprender y recordar a lo largo de décadas de vida”.

El equipo centró su atención en NPAS4, una proteína conocida por ser específica para las neuronas. NPAS4 regula la expresión de genes dependientes de la actividad para controlar la inhibición en las neuronas excitatorias a medida que responden. a los estímulos externos. “NPAS4 se activa principalmente en las neuronas en respuesta a una actividad neuronal elevada impulsada por cambios en la experiencia sensorial, por lo que queríamos comprender las funciones de este factor”, agregó Pollina.

En este estudio, se realizaron una serie de experimentos bioquímicos y genómicos en ratones. “Lo que encontramos es que este factor juega un papel fundamental en el inicio de una nueva vía de reparación del ADN que puede prevenir las interrupciones que ocurren junto con la transcripción en las neuronas activadas», explicaría Pollina.

Los investigadores identificaron el complejo NPAS4-NuA4 y establecieron los conceptos básicos de lo que hace, y al lograrlo, ven muchas direcciones futuras para su trabajo. Pollina informa: “Creo que abre la idea de que todos los tipos de células en el cuerpo probablemente especializan sus mecanismos de reparación según su vida útil, los tipos de estímulos que ven y su actividad transcripcional - Probablemente hay muchos mecanismos de protección del genoma dependientes de la actividad que aún tenemos que descubrir”.

El siguiente paso habrá de ser, replicar los resultados en neuronas humanas. “Creo que hay evidencia tentadora de que esto es relevante para los humanos, pero aún no hemos buscado en los cerebros humanos sitios y daños. Puede resultar que este mecanismo sea aún más frecuente en el cerebro humano, donde tienes mucho más tiempo para que ocurran estas rupturas y para que se repare el ADN”.

Referencia: Elizabeth A. Pollina, E.A., Gilliam D.T., et al. A NPAS4–NuA4 complex couples synaptic activity to DNA repair. Nature 614: 732–741 (2023).

Maracaibo, martes 28 de febrero del año 2023