Mutaciones genéticas

 

Un mes después del inicio de la quimioterapia, algunos de los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) tenían células de médula ósea que continuaban mostrando mutaciones genéticas asociadas a la LMA por lo que tuvieron un riesgo sustancialmente mayor de recaída y una supervivencia reducida.

Un nuevo estudio sobre esta enfermedad, publicado el 25 de agosto 2025 en la revista Journal of the American Medical Association ( JAMA ), demostró que el conjunto de mutaciones en las células de la LMA en el momento del diagnóstico, no predecía la persistencia de las mutaciones después de la quimioterapia, y estas se asociaron con un mayor riesgo de recaída y una menor supervivencia.

El tratamiento de la leucemia mieloide aguda ha mejorado en los últimos años, pero el 20 % de los pacientes no logra una remisión tras la quimioterapia inicial o de inducción , y casi la mitad de quienes sí la logran experimentan una recaída y no se ha encontrado todavía una forma eficaz de identificar cuáles serán los pacientes que tendrán mayor probabilidad de recaer.

Existen nuevos hallazgos, que hacen necesario definir “un método genómico" para identificar a los pacientes con mayor riesgo de que su enfermedad regrese después de una quimioterapia que parece haber inducido una remisión a largo plazo. Aunque el trasplante de médula ósea puede curar a muchos pacientes con LMA, siempre se conlleva el riesgo de complicaciones por lo que es importante que los médicos identifiquen cuáles serán los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de un trasplante según su riesgo de recurrencia.

Existen factores clínicos que pueden identificar a estos pacientes, aunque la mayoría se clasifican como de riesgo intermedio evaluando las características genéticas de sus células cancerosas, pero los investigadores han tenido dificultades para descubrir otras medidas que puedan identificar con precisión a este grupo de riesgo intermedio y con riesgo de recaída. El Dr. Timothy Ley, de la Universidad de Washington en San Luis, y su equipo de investigación han utilizado métodos de secuenciación genómica para identificar posibles mutaciones asociadas con la LMA para orientar el pronóstico y sorprendentemente, han descubierto que son pocas las mutaciones detectadas que se asociaban con el riesgo de recurrencia. "Fue bastante decepcionante" dijo el Dr. Ley.

Los tumores se componen de grupos de células, y cada uno porta un conjunto diferente de mutaciones. Estos subclones, de células, “son importantes porque pueden contribuir a la recaída”…“Cada subclón responde de forma diferente a la quimioterapia pero desconocemos las reglas genéticas que definen esas respuestas”.  Los investigadores "siguieron la pista de los citogenetistas" que habían descubierto que si las células de la médula ósea con cambios citogenéticos clonales asociados al cáncer persistían después de la quimioterapia inicial, los pacientes tenían mayor probabilidad de recaer, pero el Dr. Ley y su equipo se preguntaron si acaso la persistencia de mutaciones genómicas después de la quimioterapia proporcionaría una forma más precisa de clasificar a los pacientes según su riesgo de recaída.

Un gen es la unidad de material genético que aporta la información necesaria para la síntesis de una proteína. Un gen está formado por una larga cadena de nucleótidos, en la que se distinguen exones e intrones. El estudio del exoma es una de las formas más completas de analizar el ADN.  Los exones son las regiones codificantes que van a proporcionar la información para la síntesis de una proteína, mientras que los intrones son regiones no codificantes, que se hallan intercaladas en el gen y tienen otras funciones. El exoma humano consiste en, aproximadamente, 180.000 exones que constituyen cerca del 1% del total del genoma (unas 30 megabases de DNA). 

El análisis de los exomas ha sido clave para identificar variantes de novo, es decir, mutaciones genéticas que no se heredan de los padres, sino que ocurren espontáneamente en el individuo afectado. Estas variantes son responsables de muchas enfermedades genéticas graves, especialmente en niños. Por ejemplo, en el autismo y otros trastornos del neurodesarrollo, se ha demostrado que una parte considerable de los casos está relacionada con variantes de novo identificadas mediante el análisis de exomas. Esto ha sido crucial para comprender mejor la genética de estos trastornos y para desarrollar enfoques terapéuticos personalizados.

En el estudio de JAMA, el equipo del Dr. Ley realizó la secuenciación del exoma de muestras de médula ósea obtenidas de 50 pacientes adultos con LMA que habían alcanzado una remisión morfológica completa (normalización de los recuentos de células sanguíneas y la ausencia de células de aspecto anormal) tras la quimioterapia de inducción. Querían determinar si las mutaciones asociadas a la leucemia, identificadas mediante secuenciación antes de la quimioterapia, persistían después del tratamiento.

Analizaron muestras obtenidas tanto al momento del diagnóstico inicial como aproximadamente 30 días después de la quimioterapia de inducción, momento en que la médula ósea se recupera del tratamiento. Treinta y dos de los 50 pacientes fueron clasificados como de riesgo intermedio según las medidas citogenéticas tradicionales. Los pacientes que aún presentaban una sola mutación asociada a la leucemia 30 días después de la quimioterapia de inducción tuvieron una mediana de supervivencia libre de eventos de 6,0 meses y una mediana de supervivencia global de 10,5 meses. Por el contrario, entre los pacientes cuyo tratamiento eliminó todas las células detectables que albergaban estas mutaciones de la médula ósea, la mediana de supervivencia libre de eventos fue de 17,9 meses y la mediana de supervivencia global fue de 42,2 meses. Se observaron resultados similares en los 32 pacientes clasificados como de riesgo intermedio.

Los hallazgos "proporcionan información crucial sobre el papel de la monitorización molecular en la LMA y la dinámica de las mutaciones genéticas durante el tratamiento de la LMA", escribieron la Dra. Friederike Pastore y el Dr. Ross Levine, del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering de Nueva York, en un editorial acompañante . Se necesitan estudios adicionales, continuaron, para validar los hallazgos, evaluar cómo se compara un enfoque genómico para la monitorización de pacientes con LMA con los enfoques de citometría de flujo y determinar si estos enfoques podrían utilizarse en combinación.

El trabajo es prometedor, pero el Dr. Ley advirtió que "aún es pronto para utilizar datos genómicos para tratar a personas con cáncer". La forma más sencilla de pensar en el uso de datos de secuencias para informar el tratamiento es identificar una mutación y luego usar un medicamento que se dirija a esa mutación, pero la heterogeneidad de los tumores hace que el tratamiento del cáncer sea un problema mucho más complejo, explicó.

¿Cómo utilizar los datos genómicos para orientar el tratamiento de los pacientes en la clínica? E problema aún no está resuelto", afirmó el Dr. Ley. "Se necesita mucho más trabajo para definir enfoques más informativos y mejores maneras de aplicar este conocimiento a la atención de los pacientes. A pesar de todas estas advertencias, debo decir que estamos logrando un progreso constante y alentador".

Maracaibo, viernes 4 de abril del año 2025