Los
virus y el sarcoma de Kaposi
Moritz
Kaposi, un médico húngaro describió en 1872, cinco casos de una enfermedad que
se llamaría “sarcoma pigmentado múltiple e idiopático de la piel”. Se decidió entonces
denominarlo “Sarcoma de Kaposi”(SK). En 1950, se habían descrito cerca de 500
casos en Europa y América, sin embargo se sabía que en el África Ecuatorial,
esa enfermedad representaba el 9% de todos los cánceres descritos en la
población autóctona, lo que llevaba a pensar que aquella peculiar distribución
geográfica tenía algo que ver con una etiología infecciosa. Recuerdo como con
gran interés admiré los trabajos de Giraldo y colaboradores desde el momento que
él relacionó a los virus Herpes con esta neoplasia1,2,3, y aprovecho
para hablar de un asunto, para mí de interés, casi histórico, como verán,
aunque creo que en ya en otras ocasiones ya lo he relatado…
Durante
los años 1964 hasta 1967, me tocó la suerte de aprender a trabajar con el
microscopio electrónico (ME) en el Departamento de Patología de la Universidad
de Wisconsin y pude conocer a personajes que serían muy importantes en
disciplinas relativas a agentes virales y a enfermedades o neoplasias. El virus
de Eptein-Barr se había recién
descubierto en el 64 y en ese momento, también comenzó a denominarse Linfoma de
Burkitt al terrible tumor de los niños africanos y esta, y otras neoplasias, quienes
mirábamos a través del ME, pensábamos que podrían relacionarse con agentes
virales (https://bit.ly/2mzH3WU). Hice
neuropatología y pasé mas 15 años resolviendo experimentalmente la incognita
del efecto teratogénico del virus de la encefalitis equina venezolana, en esa
época de rudo trabajo y grandes colaboradores, el virus del papiloma humano que
con Nuñez Montiel mostráramos en Mérida Yucatán en 1973 siguió dando funciones
y se aceptó finalmente su asociación con el cáncer. Mientras la pandemia del
SIDA nos obligaba nuevamente a seguir en la investigación virológica y
ultraestructural. Hasta premios recibimos, y recuerdo a mi estimada discípula y
colega Sindy Carnero laurada conmigo en uno de tantos que recibimos en el
Colegio de Medicos del DF, aquel, justamente sobre el SK y los virus…
Posteriormente,
la epidemia de SIDA potenció la impresión de que el SK tenía una etiología
infecciosa y diferentes agentes infecciosos (CMV, HBV, HHV6, HTLV y VIH) se
relacionarían con el tumor descrito por Moritz Kaposi en el siglo XIX. Las
evidencias epidemiológicas cada vez eran mayores y se seguía relacionando el SK
con algún agente viral transmisible4. La controversia cesó cuando Chang y col5 demostraron
en 1994 la secuencia del ADN de un herpesvirus en el tumor. El KSHV, el octavo
virus de la familia Herpesviridae, ahora
conocido como HHV8 había sido identificado. El origen de las células fusiformes
(CFs) características del SK ha sido objeto de gran discusión por
cuanto ellas expresan anticuerpos tanto de vasos linfáticos como de células
endoteliales e igualmente de células mesenquimáticas (Vimentina y PDGFRα=Factor
de crecimiento derivado de las plaquetas) pero hoy se sabe que estas supuestas
contradicciones que acompañan a la adquisición de un fenotipo cada vez más fusocelular
son provocadas por el mismo virus en las etapas tempranas del desarrollo de la
neoplasia6.
Estos
cambios de las CFs hacia células fenotípicamente linfáticas, son inducidos por
la presencia de los virus circulantes que infectan las células endoteliales las
cuales van a presentar un estado de infección latente7, detectables
a través de las señales oncogénicas Notch. Esta situación es factible por la
presencia de una proteína que se denomina Prox-1y que es la reguladora de la
diferenciación de las células endoteliales donde el virus KSHV induce la
transición hacia el fenotipo mesénquimatico8. Se ha demostrado
experimentalmente que son dos proteínas virales vFLIP
y vGPCR las que inducen la transdiferenciación de células endoteliales hacia
células mesenquimáticas9. Las proteínas virales vFLIP y K15 son
capaces de inducir a Cox2 que es una importante enzima en la angiogénesis y los
procesos inflamatorios que provoca en el virus la regulación de la expresión LANA
(las proteínas queratínicas de las células). A través de Cox2 las citocinas
atraerán leucocitos y factores que promuevan la angiogénesis hasta el endotelio
infectado.
Referencias
1-Giraldo G, Beth
E, Haguenau F. Herpes-type virus particles in tissue culture of Kaposi’s
sarcoma from different geographic regions. JNatl Cancer Inst 1972; 49: 1509–1526; 45:1472-1479;
2-Safai
B, Mike V, Giraldo G, Beth E, Good R. Association of Kaposi’s sarcoma with
second primary malignancies: possible etiopathogenic implications. Cancer
1980
3-Giraldo G, Beth F, Huang
ES. et al. Kaposi's sarcoma and its
relationship to cytomegalovirus (GMV) III: GMV .1 DNA and early antigens in
Kaposi's sarcoma./nZ/-.r'. Cancer. 1980;26:23–29
4-Beral V, Peterman TA, Berkelman RL, et al. Kaposi’s
sarcoma among persons with AIDS; a sexually transmitted infection? Lancet 1990; 335: 123–128
5- Chang Y, Cesarman E, Pessin MS, et al. Identification
of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi’s sarcoma. Science 1994; 266: 1865–1869
6- Ensoli B, Sturzl M. HHV-8 and multistep tumorigenesis. Trends Microbiol 1999; 7: 310–312.
7-Wang HW, TrotterMW,Lagos D, et al. Kaposi sarcoma herpesvirus-induced
cellular reprogramming contributes to the lymphatic endothelial gene expression
in Kaposi sarcoma. Nat Genet 2004; 36: 687–693.
8- Cheng F, Pekkonen P, Laurinavicius S, et al. KSHV-initiated notch activation leads
to membrane-type-1 matrix metalloproteinasedependent lymphatic
endothelial-to-mesenchymal transition. Cell Host Microbe 2011; 10: 577–590.
9- Alkharsah KR, Singh VV, Bosco R, et al. Deletion
of Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus FLICE inhibitory protein, vFLIP,
from the viral genome compromises the activation of STAT1-responsive cellular
genes and spindle cell formation in endothelial cells. J Virol 2011; 85: 10375–10388.
Mississauga, Ontario, todavía bajo cero C°, el 19 de febrero
del 2019
No hay comentarios:
Publicar un comentario