Emperipolesis y entosis

 

 
Emperipolesis es el nombre de un fenómeno biológico por el cual unas células penetran dentro de otras células, estando ambas células vivas, esto tiene relación con la “fagocitosis” de la que inicialmente hablamos (https://tinyurl.com/4yt29c9v) en el mes de diciembre del año 2015 a propósito de la disertación del Dr. Ruy Pérez Tamayo sobre “El elefante y la Echerichia Coli” y todo alrededor de las interesante ideas del sabio Elías Metchnikoff a quien también detalladamente mencionáramos en mayo del 2018 en este blog lapesteloca (https://tinyurl.com/2me54apv).

 

La fagocitosis se caracteriza porque las células ingeridas por otras células son digeridas en el interior de las mismas gracias a las enzimas hidrolíticas de los lisosomas. Sobre el tema de los lisosmas, el pasado mes de mayo conversamos (https://tinyurl.com/mwc2rd5d) apropósito de la “autofagia” y previamente en 2022 nos habíamos referido en este blog lapesteloca a la autofagia y el envejecimiento (https://tinyurl.com/mr43twww).

 

En la emperipolesis (del griego: em-dentro; peri-alrededor; polemai-polémico), las células aparentemente atrapadas dentro de los macrófagos, siguen viables y son capaces de salir de ellas indemnes. Este proceso que lleva el nombre que identifica esta breve revisión, es patognomónico de la “enfermedad de Rosai y Dorfman” originalmente denominada “Histiocitosis sinusoidal con lindadenopatía masiva” y puede verse también en las células gigantes de la “enfermedad de Hodgkin”.

 

En noviembre del año 2007, Michel Overholtzer y colaboradores describieron un fenómeno similar a la emperipolesis y decidirían llamarlo Entosis (1) La entosis es también un proceso de fagocitosis celular, pero resulta ser una forma excepcional de canibalismo celular que se observa frecuentemente en tumores humanos, constituyendo un modo novedoso de supresión tumoral (2). Hay numerosos indicios que señalan como se desencadena la entosis, tras el desprendimiento de las células de su matriz extracelular de soporte, un fenómeno observado y ya descrito en el cáncer. Sin embargo, se desconocen los mecanismos moleculares y celulares precisos que rigen la entosis.

 

La entosis también parece ser capaz de promover la multinucleación de células externas, favoreciendo a la larga la aparición de aneuploidía e inestabilidad genómica. En el proyecto denominado ENTOSIS 2013 se pone de manifiesto la existencia de un vínculo entre la frecuencia de la mitosis y el canibalismo celular en tumores de mama humanos.

 

La entosis como proceso de fagocitosis celular mediante el cual las células vivas son engullidas completamente por otras, es una forma excepcional de canibalismo celular, por el cual la mayoría de las células fagocitadas son destruidas y digeridas por sus huéspedes. Ya dijimos que el proceso de entosis se observa en tumores humanos, proporcionando un modo novedoso de supresión tumoral.

 

Existen numerosos indicios que señalan como se desencadena la entosis tras el desprendimiento de las células de su matriz extracelular de soporte, fenómeno observado en el cáncer, aunque se desconocen los mecanismos moleculares y celulares precisos que rigen este fenómeno. El proyecto financiado por la Unión Europea ENTOSIS 2013 demostraría que la proliferación celular a través de la mitosis también puede actuar como desencadenante de la entosis. Siendo la proliferación celular una característica distintiva del cáncer, los hallazgos de la entosis, se cree que pueden tener importantes repercusiones clínicas.

 

El mecanismo responsable de la entosis mediada por la mitosis, se ha examinado suprimiendo genes específicos conocidos por su papel en la biología de células epiteliales y sus conexiones con la matriz extracelular. La monitorización de la entosis mitótica en células cancerígenas cultivada in vitro y en presencia de agentes quimioterapéuticos permitió determinar que este fenómeno se relaciona con el índice mitótico celular, de manera que la mitosis puede regir el canibalismo celular en el cáncer, y a la vez actuaría como un potencial supresor tumoral.

 

Examinando el destino de las células de la línea MCF10A, (células epiteliales derivadas de tejido mamario normal suspendidas en un medio de cultivo), encuentraron que algunas células parecían estar en el interior de grandes vacuolas de otras células. Confirmaron la conjetura marcando las células con dos colores diferentes de fluorescencia y analizando el proceso de incorporación con microscopia confocal (en tres dimensiones). No se trataba de una superposición de células sino de la inclusión completa, no sólo de una célula dentro de otra, sino también, a veces, de más de una. La inmuno-marcación de las membranas celulares con beta-catenina, la microscopia de contraste de fases filmada en intervalos de tiempo (time-lapse microscopy), y la microscopia electrónica de trasmisión y de barrido, confirmaron el fenómeno en su morfología y secuencia temporal. Descartaron que el fenómeno esté relacionado con la apoptosis y la fagocitosis.

 

La entosis también puede promover la multinucleación de células externas, favoreciendo a la larga la aparición de aneuploidía e inestabilidad genómica. Se ha demostrado que el tratamiento con agentes quimioterapéuticos también indujo entosis mitótica en células cultivas y en modelos de xenoinjertos de ratón para el cáncer de mama, revelando una nueva función para estos fármacos que previamente se había pasado por alto.

 

En conjunto, los resultados del proyecto ENTOSIS 2013 ha puesto de manifiesto la existencia de un vínculo claro entre la frecuencia de la mitosis y el canibalismo celular en tumores de mama humanos. El conocimiento básico obtenido sobre la mitosis y la entosis en el cáncer y durante la quimioterapia, justifican la puesta en marcha de nuevos estudios para demostrar el potencial traslacional de este nuevo mecanismo para el diagnóstico, la prognosis o la predicción de la respuesta al tratamiento.

 

La muerte de las células ingeridas por células neoplásicas, en el proceso denominado “muerte celular entoótica” ocurre en células no apotóticas como un mecanismo dependiente de las proteínas de cadena ligera 3 (LC3) de los microtúbulos, las cuales se transforman en vacuolas lipídicas entoóticas, un mecanismo que ofrece la posibilidad de cuantificar el fenómeno por su asociación con LC3(3).

 

La pregunta de si acaso la emperipolesis y la entosis son procesos muy similares, ha llevado a ponerle más atención al fenómeno de la división celular ya que tanto entosis como emperipolesis ofrecen un modelo ideal para estudiar mecanismos de interacción entre células (4) y se espera permitan entender si acaso la entosis es una estrategia de las células neoplásicas para escaparse de las defensas de las que nos provee el sistema inmune.

 

Referencias

1-       Overholtzer  M, Mailleux A , Mouneimne G, Normand G, Schnitt SJ, King RW, Cibas ES, Brugge JS. A nonapoptotic cell death process, entosis, that occurs by cell-in-cell invasión. Cell, 2007 Nov 30;131(5):966-979.

2-       Arnaud A Mailleux A.A, Overholtzer M,  Brugge JS. Entosis, a cell death process related to cell cannibalism between tumor cells. Med Sci (Paris). 2008 Mar;24(3):246-248.

3-       Hamann JC, Sung Eun Kim SE,  Overholtzer M.  Methods for the Study of Entotic Cell Death. Methods Mol Biol, 2019:1880:447-454.

4-       Xia, P., Wang, S., Guo, Z. et al. Emperipolesis, entosis and beyond: Dance with fate. Cell Res 2008 18, 705–707 

Maracaibo, viernes 28 de junio del año 2024