Cocaína, dopamina y DAT

En este breve artículo, revisaremos algunos de los cambios producidos en el cerebro como consecuencia de la inhibición de los transportadores de dopamina, y las alteraciones en las vías de recompensa, en la citoarquitectura cortical, las trofinas cerebrales y la barrera hematoencefálica. Señalaremos cómo estos cambios se asocian a los procesos de adicción y al daño neuronal inducidos por la cocaína.

 

La cocaína es el alcaloide mayoritario de las hojas de la planta de la coca Erythroxylon coca. La planta es originaria de la zona tropical de los Andes y crece fundamentalmente en regiones húmedas y cálidas en países como Chile, Perú, Bolivia y Brasil. La planta de la coca se introduce en Europa a finales del siglo XIX y será en el siglo XX cuando se aísla su principal componente activo, la cocaína, y al surgir los primeros casos de adicción se empieza a controlar su cultivo.

 

La adicción a la cocaína constituye uno de los problemas sanitarios más importantes en el campo de las drogodependencias. La cocaína actúa como un simpaticomimético indirecto, inhibiendo los transportadores de noradrenalina y dopamina, aumentando, la biodisponibilidad de dichos neurotransmisores en la hendidura sináptica. El aumento de esta biodisponibilidad de dopamina en la hendidura sináptica media la euforia que produce el consumo de cocaína y, otros efectos activadores sobre el sistema nervioso central.

 

El consumo crónico de cocaína altera la disponibilidad de dopamina y al inhibir también el transportador de noradrenalina, se produce un exceso de dopamina en la hendidura sináptica con incremento de los valores de noradrenalina lo que causa la mayoría de los efectos farmacológicos y de las complicaciones agudas producidas por el consumo de cocaína (aumento de la presión arterial, sudoración, temblor, etc.).

 

Existe una hipótesis dopaminérgica de la adicción y es a través de este mecanismo fundamental, como muchos fármacos son capaces de controlar el comportamiento, con lo que se impulsa a la búsqueda de la droga, que actúa como recompensa. El principal neurotransmisor implicado en estas rutas de recompensa es la dopamina. Las dos principales vías dopaminérgicas implicadas en los circuitos de recompensa son la mesolímbica y la mesocortical. La vía mesolímbica tiene su origen en el área del tegmento ventral y proyecta al núcleo accumbens, al septo y a la amígdala. La vía mesocortical partiría también del área del tegmento ventral para terminar en las cortezas prefrontal y entorrinal. La implicación de estas dos vías en los procesos de adicción a diversos tipos de sustancias se basa en hallazgos experimentales.

 

En el ámbito celular se ha demostrado que tanto la actividad neurofisiológica de las neuronas dopaminérgicas del área del tegmento ventral, como la liberación de dopamina en las áreas de proyección de las vías mesolimbicocorticales, están reguladas por las drogas de abuso. La cocaína actúa a través de un efecto directo en los terminales nerviosos de las áreas de proyección. Los efectos reforzadores provocados por la administración de cocaína se deben al bloqueo de la recaptación de dopamina.

 

Todos los psicoestimulantes comparten la diana de su acción farmacológica: la formación reticular del tronco del encéfalo y, más concretamente, los sistemas de neurotransmisión de monoaminas. Es allí donde estas sustancias ejercen sus acciones principales y donde parece que se localizan los sistemas funcionales involucrados en su potencial adictivo. Los sistemas dopaminérgicos mesolímbico y mesocortical son considerados los de mayor interés en cuanto al mecanismo de acción de los psicoestimulantes en relación con los fenómenos de dependencia motivacional. En este sentido, tradicionalmente se ha considerado que psicoestimulantes como la cocaína o las anfetaminas, mediaban sus propiedades reforzadoras a través de un incremento de la dopamina en este circuito mesolimbicocortical. Dicho incremento produciría cambios bioquímicos importantes que llegarían a modificar el comportamiento del consumidor.

 

Un ratón knockout o ratónKO es un ratón modificado por ingeniería genética para que uno o más de sus genes estén inactivados mediante una técnica llamada bloqueo de genes. Se han hecho estudios en animales KO carentes de la proteína transportadora de la dopamina que han demostrado la implicación de estos transportadores, tanto en las propiedades reforzadoras, como en los cambios bioquímicos y comportamentales inducidos por cocaína o anfetamina. Sin embargo, a pesar de carecer del transportador de dopamina y de tener unos valores extracelulares muy elevados de dopamina, paradójicamente estos animales se siguen autoadministrando cocaína.

 

El mapeo de los lugares de unión de la cocaína y de la activación neuronal indica una implicación de regiones cerebrales serotonérgicas en esta respuesta. Es en este punto donde la capacidad de los neurolépticos atípicos de actuar no sólo en el sistema dopaminérgico, como en el caso de los clásicos, sino también en otros sistemas, como por ejemplo el serotonérgico, pueden concederles ciertas ventajas en el tratamiento de la adicción a psicoestimulantes.

 

Se ha demostrado que el tratamiento con neurolépticos clásicos es capaz de reducir la paranoia, pero no la euforia producida por el consumo de cocaína. Esta disociación entre la euforia y la paranoia producida por sustancias psicoestimulantes implicaría quizá diferencias en los sustratos neurobiológicos que median ambos estados y podría explicar la aparente ventaja de los neurolépticos atípicos sobre los clásicos en el tratamiento de las adicciones a psicoestimulantes.

 

Cuando se examinan los efectos en el cerebro del consumo crónico de cocaína, se sabe que el abuso de drogas es un factor de riesgo importante para el desarrollo de alteraciones psiquiátricas y neurológicas. Debido a sus efectos en la vasculatura cerebral, se sabe que el abuso de la droga influye en enfermedades de naturaleza cerebrovascular que conlleva alteraciones de diversa gravedad en la densidad de neuronas dopaminérgicas, así como en la expresión de factores tróficos cerebrales y en la funcionalidad de la barrera hematoencefálica.

 

En muestras de cerebro postmortem de consumidores de cocaína, se han observado alteraciones en diversos componentes del sistema dopaminérgico. Por ejemplo, la disminución de los valores estriatales de dopamina, de la densidad de los transportadores de monoaminas y de la expresión génica del ácido ribonucleico (ARN) mensajero que codifica para el transportador de dopamina (DAT). Además, estudios recientes indican que el consumo de cocaína es capaz de inducir el aumento de la microglía y de los macrófagos.

 

Todos estos datos muestran que el consumo de cocaína en humanos podría estar relacionado con una pérdida de los terminales dopaminérgicos o incluso de neuronas enteras. Los primeros datos a este respecto fueron los referentes a los estudios de neuroimagen in vivo llevados a cabo en la década de 1990 en individuos consumidores de cocaína. Estudios que indican una disminución tanto del número de los receptores dopaminérgicos, como de la reserva de la propia dopamina.

Estas alteraciones se han observado también en animales, ya que están descritas alteraciones en el DAT en ratas que se autoadministran cocaína, y la exposición crónica a drogas estimulantes similares a la cocaína, como la anfetamina o la metanfetamina, produce, tanto en roedores como en humanos, alteraciones dopaminérgicas, incluida pérdida neuronal. Todos estos datos muestran, por tanto, que la exposición a cocaína es capaz de regular el DAT, molécula exclusiva de neuronas dopaminérgicas y marcador específico de los terminales dopaminérgicos.

 

En muestras postmortem de individuos consumidores de cocaína, se ha observado un incremento de la unión de ligandos específicos de DAT, lo que se traduce en un aumento de la densidad del transportador, junto con un aumento de la recaptación de dopamina. Estos mismos resultados arrojan los estudios in vivo de la Tomografía Computarizada de Emisión de Fotón Único, más conocida por sus siglas en inglés como SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography), técnica avanzada de diagnóstico por imagen utilizada en medicina nuclear que permite la visualización tridimensional de la distribución de un radiofármaco dentro del cuerpo humano.

Con este par de artículos sobre dopamina, DAT y los efectos de la cocaína, creo que ya esta bien.

Maracaibo, martes 22  de octubre del año 2024