Las histonas y el ADN (1)

 

Las histonas, proteínas que han estado manejando secretamente nuestras células. Los científicos saben desde hace tiempo que las histonas enrollan el ADN y ayudan a regular los genes. Pero, puede que hagan mucho más…

 

Cada segundo que respiramos, dormimos, comemos y hacemos nuestra vida, en nuestras células se producen millones de reacciones bioquímicas. Durante décadas, se pensó que añadir o eliminar grupos metilo o acetilo de las histonas era clave para determinar cuándo y dónde se activan los genes. Entre el ajetreo de los intercambios químicos se encuentran los que adhieren (o retiran) pequeñas moléculas de carbono a las proteínas, las grasas y el ADN, entre otros. Añadir o quitar estas pequeñas moléculas es esencial para muchas reacciones que permiten a las células sobrevivir, crecer y dividirse.

 

Durante décadas, se pensó que añadir o eliminar grupos metilo o acetilo de las histonas era clave para determinar cuándo y dónde se activan los genes. Quizá el objetivo más interesante y estudiado de estas adiciones y sustracciones se encuentra, en el bullicioso núcleo, donde varias enzimas añaden o eliminan dos pequeñas moléculas —grupos metilo y grupos acetilo— en las histonas, las bobinas de proteína (ver) alrededor de las cuales se enrolla nuestro ADN.

 

Pero cada vez hay más pruebas de que esto es solo una parte de la historia. Añadir grupos metilo y acetilo a las histonas está estrechamente relacionado con la actividad de genes cercanos en algunos lugares del genoma, pero en muchas otras regiones no tiene ningún efecto. Esto sugiere que regular la actividad de los genes no es la única función de estos adornos de las histonas —quizá ni siquiera es la principal—. Las proteínas histonas de las células complejas se denominan H2A, H2B, H3 y H4.

 

Nuevas investigaciones sugieren que estas modificaciones de las histonas desempeñan un papel clave en los procesos bioquímicos de la célula -en su metabolismo-, funcionando como un modo de que la célula se ocupe de las pequeñas moléculas de carbono que se producen durante las reacciones bioquímicas y así,  los investigadores proponen que, en el caso de los grupos acetilo (formados por dos carbonos, tres hidrógenos y un oxígeno), las histonas sirven como una especie de banco o repositorio al que la célula puede recurrir cuando necesita más acetilos para las reacciones químicas.

 

En el caso de los grupos metilo (un átomo de carbono y tres hidrógenos), se sugiere que las histonas sirven como sumideros, donde se pueden depositar los metilos para que no entorpezcan las reacciones químicas. Sin este sumidero, muchas moléculas que necesitan perder un grupo metilo para pasar al siguiente paso de una ruta bioquímica se atascan, causando problemas a la célula.

 

Antes se consideraba que las histonas eran un mero andamiaje estructural para los genes: algo que podía mantener en orden los densos pliegues de cadenas de ADN. Luego se consideró que intervenían en el control de los genes -facilitando o bloqueando el desdoblamiento del ADN que permite que se copie-. Ahora, si la nueva investigación da sus frutos, también se demostrará que están profundamente entrelazadas con el funcionamiento metabólico de las células. Según los científicos, esto podría ayudar a desvelar cómo y por qué evolucionaron las histonas.

 

Las células necesitan lugares donde depositar los grupos metilo -un vertedero de metilo- para que el metabolismo no se atasque. Hace más de una década, Benjamin Tu, bioquímico de la UT Southwestern, cultivaba células de levadura en su laboratorio cuando vio algo interesante: la actividad de más de mil genes oscilaba en función de la cantidad de oxígeno que consumían las células. La actividad de los genes y la actividad metabólica cambiaban de forma coordinada.

 

Ben Tu observó también que cuando los genes implicados en el crecimiento celular alcanzaban su máxima actividad, esto coincidía con un elevado número de grupos acetilo adheridos a sus histonas. Y cuando los genes se silenciaban en la siguiente fase del ciclo celular, los grupos acetilo desaparecían. “Fue muy emocionante”, afirmaría Tu, y nos lo explica: fue emocionante porque los grupos acetilo son producidos por la mitocondria, el orgánulo generador de energía de la célula.

 

La célula utiliza los grupos acetilo para producir moléculas como los ácidos grasos, que se emplean como fuente de energía o para construir las membranas celulares. Lo que parecía estar ocurriendo era que los acetilos servían de señal de la mitocondria al núcleo celular de que eran tiempos de abundancia, con mucha energía y bloques de construcción químicos disponibles. Al adherirse a las histonas, aumentaban la actividad de los genes implicados en el crecimiento celular. Después de todo, tiene sentido crecer y dividirse en épocas de abundancia.

 

Tu, también vio indicios de que los acetilos de las histonas también podían actuar como un banco -como fuente de energía a la que la célula podía recurrir en épocas de vacas flacas-. Tu observó que, cuando las células pasaban hambre, disminuía la cantidad de una importante sustancia química llamada acetil-CoA, fundamental en la generación de energía. Para producir energía, las células consumían los grupos acetilo que se habían desprendido de las histonas. Los grupos acetilo que quedaban se reorganizaban para activar genes que produjeran más acetil-CoA.

 

Otros trabajos del grupo de Tu sugieren que las histonas pueden desempeñar un papel aún más central en las rutas metabólicas, y esta vez, en relación con los grupos metilo. De nuevo los científicos estudiaron una sustancia química que transporta grupos metilo, cuyo nombre abreviado es SAM. Cuando la SAM cede un grupo metilo, se convierte en una sustancia química necesaria para producir el aminoácido cisteína. Pero cuando la célula no tiene un lugar al que ceder sus grupos metilo, se produce muy poca cisteína, lo que afecta a la capacidad de crecimiento de la célula. Las histonas actúan como receptoras de grupos metilo.

Más pruebas de la función metabólica de las histonas provienen de un estudio de 2023 en el que el bioquímico de la Universidad de Oxford Peter Sarkies y su colega Marcos Francisco Pérez examinaron toda una serie de enzimas diferentes que añaden grupos metilo a las histonas. Cada enzima añade grupos metilo en un lugar único de la histona, una parte flexible llamada cola de la histona. Dependiendo de dónde se añadan los metilos, el efecto puede asociarse a una actividad génica activada, a una actividad génica suprimida o a ningún cambio en absoluto. Sarkies razonó que, si lo que se pretende es eliminar los grupos metilo para que el metabolismo pueda seguir su curso, lo que importa es la suma de la actividad de todas estas enzimas -y no la actividad de una enzima concreta, o de un efecto particular sobre un gen cercano-.

 

Esto es exactamente lo que observó el equipo de Sarkies cuando examinó varias líneas celulares de cáncer. Cada línea celular había elevado o reducido la actividad de distintas combinaciones de esas enzimas metilantes, de modo que podían depositar grupos metilo en las histonas para apartarlas y mantener el metabolismo a buen ritmo. Los científicos también descubrieron que muchas de las enzimas metilantes estaban bajo la influencia de un gen llamado Rb, conocido por su papel en la supresión del cáncer (el gen Rb suele estar mutado en las células cancerosas). Rb (también denominada pRB) es la proteína del retinoblastoma.

Esto sugirió a Sarkies que Rb desempeñaba un papel central en el aumento o la disminución de la velocidad a la que se depositan los grupos metilo en las histonas y, por tanto, en la regulación de las vías bioquímicas y el crecimiento. “Lo que descubrimos es que la célula utiliza la metilación de las histonas no solo para regular los genes, sino también el metabolismo”, afirmaría Sarkies.

NOTA: este articulo continua y finalizara mañana.

 

Maracaibo lunes 18 de noviembre del año 2024, día de “La Chinita” Virgen de Chiquinquirá, patrona de los zulianos.