Los microARN

El Comité Nobel ha recordado que la regulación genética determina las diferencias entre los diversos tipos de células, y si éstas se desvían de su curso, entonces se van a provocar enfermedades como el cáncer, la diabetes o la autoinmunidad. Los investigadores saben ahora que el genoma humano codifica más de 1.000 microARN, y que ellos son muy importantes para el desarrollo y el funcionamiento de los organismos.

 

La Real Academia Sueca de las Ciencias ha señalado que “Los microARN están demostrando ser fundamentalmente importantes para el desarrollo y el funcionamiento de los organismos”,  Victor R. Ambros (1953) nacido en Hanover, New Hampshire, Estados Unidos, es un biólogo del desarrollo quien descubrió el primer microARN (miARN) conocido, y sus descubrimientos relativos a los miRNA le valieron el Premio Albert Lasker en Investigación Médica Básica en 2012. junto a Gary Ruvkun y David Baulcombe. Este año 2024 ha sido laureado Victor Ambrose con Gary Ruvkun recibiendo ambos el Premio Nobel de Medicina.

Gary Ruvkun es un biólogo molecular estadounidense y profesor de genética de la Harvard Medical School en Boston distinguido con el Premio Nobel de Medicina 2024 por sus descubrimientos sobre esta nueva clase de moléculas de ARN diminutas, que desempeñan un papel crucial en la regulación genética, según lo ha anunciado este lunes el Instituto Karolinska en Estocolmo, Suecia.

 

Victor Ambros, aunque nació en Nuevo Hampshire, se crio en Vermont y completó sus estudios de doctorado en el Instituto Tecnológico de Massachusetts, bajo la supervisión del premio Nobel David Baltimore. Victor Ambros continuó sus investigaciones en el MIT como becario de postdoctorado en el laboratorio del también premio Nobel H. Robert Horvitz. En 1984 se incorporó a la Universidad de Harvard y en 1992 se trasladó al Dartmouth College para finalmente ocupar la cátedra Silverman de Ciencias Naturales en el programa de medicina molecular.

 

En 2002, Ambros había recibido el Newcomb Cleveland Prize de la American Association for the Advancement of Science por su artículo científico, el más destacado publicado Science (co-compartido con los laboratorios de David P. Bartel y Thomas Tuschl). El año 2005 recibiria igualmente el Premio Lewis S. Rosenstiel al mejor trabajo en investigación médica de la Universidad Brandeis (compartido con Craig Mello, Andrew Fire, y Gary Ruvkun). En 2006: recibiría la Medalla de la Genetics Society of America por sus excepcionales contribuciones en los últimos 15 años. En 2008: Premio de la Gairdner Foundation International Award (compartido), y la: Benjamin Franklin Medal in Life Science of The Franklin Institute (compartido con Gary Ruvkun y David Baulcombe). Y también en 2008: The Albert Lasker Award for Basic Medical Research (compartido con Gary Ruvkun and David Baulcombe): también el Massachusetts General Hospital Warren Triennial Prize (compartido con Gary Ruvkun) y el Dickson Prize de la Universidad de Pittsburgh en Medicina. El año 2009: Victor Ambrose recibió el Louisa Gross Horwitz Prize de la Universidad de Columbia (compartido con Gary Ruvkun) y también en 2009: el Massry Prize de la University of Southern California (compartido con Gary Ruvkun). Tres años después, en 2012: Johnson & Johnson  le otorgaría a Victor Ambrose el Dr. Paul Janssen Award for Biomedical Research (compartido con Gary Ruvkun) y en 2014:el  Premio Wolf en Medicina. Con estos antecedentes, llegaría en 2024 al Premio Nobel de Medicina, compartido con Gary Ruvkun.

Con este “palmares” (lista de vencedores) como denominan en España a la lista de preseas ganadas para cada “curriculum vitae” en cualquier disciplina, no hay duda de que Víctor Ambrose ha recibido muy bien merecidos reconocimientos por darle a los microARN su justo valor.

 

Los micro-RNA son pequeños RNA de alrededor de 22 nucleótidos que no codifican para proteína. Estas pequeñas moléculas de RNA están codificadas en el genoma celular y son transcritos a RNA en el núcleo, dando lugar a los llamados pre-micro-RNA, los cuales son procesados y exportados al citoplasma donde, ya como micro-RNA maduros, realizan su función. 

 

Muchos micro-ARN están bien conservados entre especies, y muchos componentes de la maquinaria de los micro-ARN se han encontrado incluso en arqueas y bacterias, lo que revela que su origen es muy antiguo. La secuencia de ADN que codifica para un gen de micro-ARN tiene una longitud que supera al tamaño final del propio micro-ARN e incluye la región micro-ARN y una región que es complementaria a la anterior, lo que permite su apareamiento. Un micro-ARN es complementario de una parte de uno o más ARN mensajeros (ARNm).

 

Actualmente los micro-RNA han alcanzado una gran relevancia clínica debido a su cada vez más importante papel en la regulación de multitud de procesos tanto fisiológicos como patológicos. El estudio de los mecanismos moleculares mediante los cuales determinados micro-RNA pueden proteger el corazón infartado es motivo de análisis en muchos institutos de investigación. Existen micro-RNA que participan en el daño producido por isquemia/reperfusión (I/R) en el corazón, y parece que dichos micro-RNA pueden tener un papel importante en la protección cardiaca frente a infarto. En un modelo in vitro de daño por I/R en corazón de ratón, se demostró que el tamaño del infarto después de una isquemia era menor cuando inyectaban al corazón micro-RNA de un corazón previamente tratado con proteínas de choque térmico. Los micro-RNA participan en la modulación génica que ocurre en el corazón tras un fenómeno de I/R y son puntos clave en los procesos de muerte celular, apoptosis y, más a largo plazo, fibrosis e hipertrofia, responsables del remodelado cardiaco post-IAM.

 

El hecho de que se encontraran micro-RNA en sangre unido a su alta estabilidad en este fluido y que fueran relativamente sencillos de cuantificar mediante técnicas de biología molecular como la PCR a tiempo real, ha supuesto un hito en la búsqueda de biomarcadores de diferentes tipos de enfermedad. Actualmente los micro-RNA son unos de los nuevos biomarcadores con mayor potencial para su implementación clínica en un futuro próximo. La presencia de micro-RNA circulantes puede explicarse desde diferentes perspectivas, siendo las más aceptadas que sean parte de un mecanismo de comunicación intercelular, o que sean el resultado de la liberación del contenido celular al torrente sanguíneo por alguna lesión o daño celular.

 

A pesar del importante progreso realizado en la comprensión de la biogénesis y la función de los micro-ARN, los mecanismos utilizados para regular la expresión génica permanecen bajo un intenso debate. Función anti-viral: el micro-ARN miR-32 tiene como diana una secuencia presente en la región no traducida del extremo 3’ de todos los mARN retrovirales.  Función pro-viral: el micro-ARN miR-122, que se expresa específicamente en el hígado, es necesario para que el virus de la hepatitis C se exprese de manera eficiente. Muchos micro-ARN que están regulados diferencialmente en líneas celulares hematopoyéticas  tienen funciones importantes en la regulación del desarrollo y la función de las células del sistema inmune, y en las interacciones huésped-patógeno.

 

Los micro-ARN pueden funcionar como supresores de tumores o como oncogenes. La expresión de ciertos micro-ARN está correlacionada con varios tipos de cáncer, por lo que funcionarían como oncogenes. Un informe de Sonoki y col​ relacionó el gen mir-125b-1 con leucemia, y describió un paciente con leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B que portaba una inserción del pre-micro-ARN en el locus de la cadena pesada de la inmunoglobulina. Aunque los investigadores no pudieron determinar cómo se modulaba la expresión de mir-125b-1 en las células tumorales, este estudio apoya el papel de este gen como un oncomir.

 

La primera indicación de que los micro-ARN podrían funcionar como supresores de tumores proceden de un informe (Calin y col) que mostraba que pacientes diagnosticados con una forma frecuente de leucemia en adultos (leucemia linfoide crónica de las células B o LLC), presentan a menudo deleciones o sub-regulación de dos genes de micro-ARN. Deleciones dentro del locus 13q14 ocurren en más del 65 % de los casos de LLC, y en más del 50 % de los linfomas de las células del manto, el 16–40 % de los mielomas múltiples y el 60 % de los cánceres de próstata.

 

Se predijo que un gen supresor de tumores debía residir en esta región de 30-kb. Aunque algunos estudios establecen una conexión entre la reducción de la expresión de let-7 y el incremento de la tumorigénesis y el pronóstico grave de los pacientes afectados. Durante el desarrollo normal, LIN28 (un promotor de pluripotencia) puede prevenir la acumulación de let-7. De acuerdo con estos resultados, se ha propuesto que let-7 regularía la troncalidad de las células, reprimiendo la auto-renovación y promoviendo la diferenciación, tanto durante el desarrollo normal como en cáncer. Se ha observado además que los micro-ARN contribuyen a la progresión maligna del cáncer, específicamente mediando la invasión tumoral y la formación de metástasis.

Maracaibo, sábado 12 de octubre de 2024