Mapeando el genoma humano

Producto de una gran investigación sobre la organización física del ADN, se ha visto recientemente, cómo es que se controla la actividad de los genes y como es que se puede moldear la identidad de las células; de manera tal que en la actualidad podemos afirmar que existe un nuevo mapa del genoma humano que ha revelado una dimensión clave para comprender la vida

En cada célula de nuestro cuerpo van empaquetadas las instrucciones de la vida. Todo está ahí, en una larga molécula de ADN que, si se estirase en línea recta, mediría casi dos metros. Esa secuencia de letras químicas plegada de forma inimaginable contiene lo necesario para que el organismo respire, coma, baile, duerma o lea estas noticias.

El investigador Benoit Bruneau, nos cuenta que en ese “libro de instrucciones” está comprimido en el núcleo de las células de forma aleatoria… Sería …“como una bola de espaguetis”, nos dice Benoit, pero luego aclara: No, no es así en realidad. Entonces nos dice: “está con gran precisión muy finamente organizado”. En todo,-insiste- desde el orden de esas letras hasta cómo se pliega la molécula de ADN en el espacio y en el tiempo, o los marcadores químicos que se pegan en su superficie, y ayuda así a determinar cuándo y dónde se expresan los genes y confieren identidad a las células.

El trabajo publicado en la revista Science revela que los defectos cardíacos congénitos pueden originarse por el plegamiento tridimensional incorrecto del ADN. La investigación demuestra que la pérdida de una sola copia de un gen clave como el TBX5 altera la arquitectura tridimensional del genoma, impidiendo la activación de genes esenciales para el desarrollo del corazón. Muchos defectos de nacimiento que se atribuían solo a mutaciones genéticas podrían deberse en realidad a fallos en la forma en que se pliega físicamente el genoma, mostrando en este cambio el origen de enfermedades.

La investigación fue publicada recientemente en Science y ha trazado un mapa detallado de esas capas de la arquitectura del genoma en distintos contextos biológicos, desde un cerebro envejecido con alzhéimer hasta una insuficiencia cardíaca; y de esta manera ha alumbrado el primer atlas del llamado “nucleoma”, una capa fundamental de la regulación genómica que ayudará a comprender mejor el desarrollo humano.

Cada célula humana contiene los mismos 3.000 millones de letras de ADN, pero una neurona, una célula del corazón o una del páncreas emplean ese código compartido para hacer funciones completamente distintas. Y esto se consigue, entre otras cosas, con la epigenética, que son todas esas sustancias químicas y estructuras tridimensionales que funcionan como interruptores, apagando y encendiendo la función de los genes. “El misterio hasta ahora ha sido cómo se orquesta esta organización y cuáles son sus implicaciones en la vida real. Nos lo cuenta Bruneau, quien es investigador del Instituto Gladstone de Enfermedad Cardiovascular y coautor de uno de los estudios que publica Science dentro de una serie sobre el nucleoma.

Estas investigaciones dan una vuelta de tuerca a la idea de que el genoma es una especie de plano estático. En realidad, dicen los autores, se trata de una estructura tridimensional dinámica, con cambios en su organización también a lo largo del tiempo. La investigación ilustra que la organización física del ADN moldea la identidad celular, almacena información epigenética y cambia durante la enfermedad. “Hemos descubierto varias reglas nuevas de esta organización, y en esta serie de artículos hemos podido determinar que es crucial comprenderlas correctamente, ya que de lo contrario podrían surgir diversas enfermedades. Hemos generado una cantidad ingente de datos que ahora pueden ser analizados por otros investigadores, y hemos descubierto nuevas formas de comprender la organización de nuestro genoma, lo que abre el camino para profundizar en el conocimiento de cómo el nucleoma 4D influye en las enfermedades genéticas y de otro tipo”, resuelve Bruneau.

Joseph Ecker, profesor y titular de la Cátedra Internacional Salk de Genética en el Instituto Salk e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, es uno de los artífices de ese atlas de la arquitectura del genoma. “Nuestra parte del proyecto consistió en crear una referencia del cuerpo entero. En cada célula individual registramos dos cosas a la vez: sus marcadores químicos y su patrón de plegamiento tridimensional. Hicimos esto con casi 87.000 células extraídas de 16 tejidos humanos diferentes, incluyendo cerebro, corazón, pulmón, mama, piel y sangre, y lo utilizamos para catalogar 35 tipos celulares principales y 206 subtipos más específicos”.

Según Ecker, la principal conclusión es que ambas capas, las etiquetas químicas y el plegamiento físico, “presentan diferencias notables entre los distintos tipos de células, y juntas actúan como la tarjeta de identidad celular”. Una célula cerebral y una célula cardíaca poseen el mismo ADN, pero lo pliegan y lo etiquetan de maneras distintas. “El hallazgo más sorprendente es que las dos capas no siempre cuentan la misma historia: una célula puede parecer de un tipo por su plegamiento, pero de otro por sus etiquetas químicas, ya que ambas pueden cambiar a velocidades diferentes”, nos relata Ecker y explica que: El propósito del mapa, es construir una referencia para “visualizar lo ‘normal”. Esto es, “una base de comparación para las enfermedades y una forma de determinar qué células y qué interruptores de control son relevantes para un rasgo determinado”.

Ecker enfatiza que la organización física y temporal del ADN es fundamental para comprender la naturaleza de las células. “Los genes son como recetas, y cada uno tiene sus propios interruptores de encendido y apagado. A menudo, un gen y su interruptor se encuentran muy separados a lo largo de la cadena de ADN, por lo que la única forma en que pueden funcionar juntos es que el ADN se pliegue y los acerque físicamente, manteniendo otras regiones ocultas para que permanezcan desactivadas. Las etiquetas químicas constituyen un segundo sistema de control, que marca segmentos de ADN para silenciarlos o mantenerlos activos. Ambos sistemas se superponen, pero no son redundantes; cada uno proporciona información que el otro desconoce”. La sincronización entre las dos capas es crucial, ya que nada de esto es fijo, y lo señala insistiendo en que “A medida que las células maduran, el plegamiento suele reorganizarse primero y las etiquetas químicas lo reflejan posteriormente. Detectar una célula donde ambos sistemas se desincronizan brevemente nos permite observarla en el momento de su transformación de un tipo a otro”.

A partir de la información que da el atlas, ya se han descubierto cosas. Ecker pone el ejemplo de un estudio de la serie sobre el envejecimiento cerebral, donde… “Los investigadores utilizaron las marcas características de las células sanguíneas presentes en nuestro atlas para demostrar que las células inmunitarias propias del cerebro son reemplazadas gradualmente, a medida que envejecemos, por células que portan la firma química de las células de la sangre; unas recién llegadas que además traen consigo inflamación”.

Benoit Bruneau también hizo sus pesquisas en enfermedad cardíaca, y en su caso, constataron que el factor TBX5, causante de cardiopatías congénitas, afecta al plegamiento del genoma cuando se presenta en dosis bajas. “Nuestros hallazgos en conjunto sugieren que es probable que el plegamiento del ADN sea mucho más importante de lo que se había previsto. Necesitamos comprender ahora las capas de complejidad que estamos empezando a desentrañar para comprender verdaderamente su importancia, pero nos ha sorprendido lo profundamente relevante que resulta”.

Para el investigador Toni Gabaldón, que no ha participado en este proyecto, los estudios publicados son “un trabajo descomunal”. “Ya se sabía que la estructura tridimensional del ADN era una capa más en la regulación de los genes, pero lo han llevado a un nivel de detalle y combinado con otros datos, que supone un cambio de fase en cuanto a la resolución” de la información sobre el genoma. El científico, que dirige el grupo de Genómica Comparativa del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), asegura que este mapa puede ayudar a responder cuestiones inabarcables con la metodología anterior. “Esto nos puede ayudar a entender cómo las células pueden conservar la memoria a través de estas estructuras”, ejemplifica Gabaldón .

El estudio de la arquitectura del genoma tiene todavía mucho recorrido. Por ahora, admite Bruneau, solo han “arañado la superficie y quedan muchos misterios por resolver”. Pero entender el rol del nucleoma en la regulación genética ya se presume fundamental para poder tratar múltiples enfermedades. “Esto podría tener implicaciones para las enfermedades genéticas al atenuar los efectos de las mutaciones, o en la medicina regenerativa, para mejorar la capacidad de las terapias génicas o celulares para regenerar órganos dañados”. El científico asegura que hay varias enfermedades que son “causadas directamente por mutaciones en la maquinaria que crea el nucleoma tetradimensional, por lo que comprenderlo mejor ayudará a descifrar cómo surgen estas enfermedades”.

Maracaibo, lunes 3 de agosto del año 2026