El santo grial de la medicina moderna consistiría en identificar las alteraciones en el genoma que son capaces de provocar la aparición de enfermedades de origen genético. La tarea no ha sido nunca fácil, ya que hay miles de mutaciones en cada persona respecto de la información genética que heredó de sus padres. Afortunadamente la mayoría son benignas, pero hay un porcentaje que pueden ser patogénicas.
Aunque la ciencia solo había clasificado el 2% de las variaciones detectadas hasta hoy, gracias a la inteligencia artificial de DeepMind, ahora es posible detectar mutaciones en las proteínas que son capaces de generar enfermedades. Las investigadores de la empresa de inteligencia artificial (IA) Google DeepMind, de Alphabet, han catalogado 71 millones de estas mutaciones, encontrando que un tercio podría modificar el funcionamiento de las proteínas, provocando serias patologías.
La noticia fue anunciada el 19 de este mes (Sept 2023) en diario español El País, por Miguel Ángel Criado señalando que el ADN contiene las instrucciones de todo ser vivo y como es capaz de crear células, órganos y sus funciones en secuencias de sus componentes básicos. Estos componentes son las proteínas -los ladrillos de la vida- formadas por series de aminoácidos, a veces centenares, formados por tríos de nucleótidos, que son las letras del abecedario genético.
Cuando se produce una mutación, uno de estos nucleótidos es reemplazado por otro y aunque en su mayoría, estas variantes no afectan a la función de la proteína, existen otros casos, donde la mutación es catastrófica, y termina degenerando en patologías como puede ser la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) de base genética, o en el caso quizás menos grave, de la anemia de células falciformes.
Hasta ahora, se habían identificado unos 4 millones de estas variantes contrasentido, pero ahora, la inteligencia artificial (IA) ha multiplicado por 18 el número de variantes conocidas y clasificado la mayoría de ellas por potencial de impacto en el funcionamiento de las proteínas. Los autores de este logro, publicado en la revista científica Science, son los científicos de DeepMind. David Baker, un bioquímico que dice: “Hemos creado una tecnología que nos lleva más allá de las posibilidades de la biología”.
Este grupo desarrolló hace unos años AlphaFold, un programa de IA capaz de predecir la estructura de la práctica totalidad de las proteínas, el cual es considerado uno de los mayores avances de la biología computacional. Lo que han hecho ahora ha sido rediseñarlo y reorientarlo para detectar mutaciones contrasentido en la expresión de las proteínas. AlphaMissense, y clasifica con elevada probabilidad el impacto que esta variante puede tener en la función de la proteína.
El investigador de Deep Mind, Jung Chen, primer autor del estudio, explica lo que hace AlphaMissense: “Sabíamos que AlphaFold era un modelo muy bueno para predecir la estructura tridimensional de las proteínas partiendo de una secuencia masiva. También sabíamos que esta estructura en 3D de las proteínas es muy importante para su función, básicamente revelando cuál es”, explica Chen. Si de la estructura se puede deducir su función, cualquier alteración en esa estructura podría ser fruto de una mutación. Otra pieza fundamental es la capacidad de AlphaMissense de aprender de las limitaciones evolutivas de las secuencias relacionadas.
La evolución ha moldeado cómo puede ser la estructura de una proteína y cómo no debería ser si no se quiere tener problemas. Para mejorar su conocimiento de este aspecto, el sistema fue entrenado con las estructuras de proteínas humanas y de primates. “Mediante el entrenamiento, ve millones de secuencias de proteínas y aprende cómo es una secuencia de proteínas normal. Y cuando se nos da una con una mutación, puede decirnos si mala o no”.
Cheng acaba haciendo una comparación: “Esto es muy similar al lenguaje humano. Si sustituimos una palabra de una frase en inglés, una persona que esté familiarizada con el idioma puede ver inmediatamente si esta sustitución de palabras cambiará el significado de la oración o no”. Su AlphaMissense fue capaz de clasificar el 89% de los 71 millones de variantes contrasentido que identificó, y de ellas, el 57% eran probablemente benignas y un tercio como probablemente patogénicas.
Del 11% restante la IA no sabría su impacto. “El modelo asigna una puntuación entre cero y uno a cada una de las variantes e indica la probabilidad de que la variante sea patógena. Por patógeno, queremos decir que nuestra variante patogénica tiene más probabilidades de estar asociada con una enfermedad o causarla”, detalla el científico.
Las aclaraciones de Cheng destacan tanto la fortaleza de AlphaMissense, su altísima capacidad para clasificar las variantes, como una de sus debilidades: los porcentajes se refieren a probabilidades. Hasta la era de los potentes ordenadores y la IA, caracterizar la estructura de una proteína, o de sus mutaciones, era un trabajo titánico. Antes de la llegada de estas tecnologías, se había conseguido determinar la estructura de unas 200.000 proteínas, una labor que llevó 60 años y la participación de miles de científicos. Para hacerlo se necesitaba muchas horas de laboratorio o el uso de aceleradores de partículas. Pero eran observaciones reales, de la estructura real de una proteína real. En el caso de la biología computacional, son proteínas y variantes virtuales, que después hay que confirmar. En el caso de AlphaMissense, la precisión lograda para sus cálculos es del 90%.
En cuanto a las posibles aplicaciones, Žiga Avsec, también de DeepMind y coautor sénior del estudio, dijo en una conferencia online que, “el primer paso para encontrar tratamientos es tratar de comprender bien la enfermedad y tanto para las enfermedades complejas como para las raras, eso significa encontrar genes asociados con ellas”. Para Avsec, herramientas como AlphaMissense, “pueden ayudarnos a intentarlo, a poder identificar mejor las variantes, ayudarnos a descubrir genes potencialmente nuevos; al comprender mejor la genética, podremos tener opiniones más sólidas sobre algunos genes de los que antes quizá no estábamos seguros si estaban relacionados con la enfermedad”. “La idea general, es a través de una mejor genética, encontrar nuevos genes, obteniendo un poder estadístico adicional para detectar nuevas asociaciones, pero eso directamente no conducirá a nuevos medicamentos como tal”, añadió.
Hace unos días, se publicó el análisis de los 200 millones de proteínas descubiertas por AlphaFold el año pasado. En ese análisis clave participó el bioinformático español, Íñigo Barrio, que no es tan entusiasta con AlphaMissense, diría: “Es relevante, es una nueva forma de evaluar variantes y podría servir para monitorear enfermedades raras. Pero ya hay otros software de predicción”. Barrio destacaría también una de las limitaciones de esta inteligencia artificial. AlphaMissense cataloga variantes contrasentido de forma individual, pero muchas de las patologías con base genética “son el producto de la combinación de varias de estas mutaciones”, recuerda.
El biólogo José Antonio Márquez, que dirige la Plataforma de Cristalografía del Laboratorio Europeo de Biología Molecular, opina igualmente: “Es una de las aplicaciones del método [AlphaFold], quizás no es tan relevante a nivel científico, pero sí en el sentido de empezar a transferir un descubrimiento en posibles aplicaciones”. Entre esas aplicaciones, Márquez destaca su uso para acelerar “la investigación en enfermedades genéticas y particularmente enfermedades raras, puesto que ayuda a generar hipótesis sobre el mecanismo que provoca la enfermedad”.
Maracaibo, viernes 29 de septiembre del año 2023
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