Alois Alzheimer, los genes y las formas de “Tau”

Alois Alzheimer, los genes y las formas de “Tau”

El 25 de noviembre de 1901, el psiquiatra y neuropatólogo alemán Alois Alzheimer recibió a una paciente que lo haría célebre: Auguste Deter, que había sufrido cambios drásticos a lo largo de un año; entre otros, la pérdida de la memoria de corto plazo. Después de su muerte, en abril de 1906, Alzheimer analizó su historia clínica y estudió su cerebro, y fue así como pudo identificar las "placas amiloides" y los "ovillos neurofibrilares" (un conglomerado anormal de una proteína intracelular llamada "Tau") que se convertirían en los signos característicos de la enfermedad que hoy lleva su nombre. Las neuronas son las células más asimétricas del organismo. Tienen un cuerpo, dendritas y una larga prolongación llamada axón. En el soma se sintetizan las proteínas, que después son trasladadas al axón para poder ser usadas en la transmisión del impulso nervioso. Las proteínas se desplazan sobre un andamiaje constituido por unas estructuras tubulares que forman una especie de vía, los microtúbulos. La función de la proteína Tau está vinculada con la unión de los microtúbulos. Cuando está alterada, las vías del transporte proteico se desarman.

 "En la enfermedad de Alzheimer, la placa amiloide se deposita del lado de afuera de las neuronas y el ovillo neurofibrilar, del lado de adentro” -explica Tomás Falzone, (investigador adjunto del Conicet en el Instituto de Biología Celular y Neurociencia (IBCN) en Argentina, y coordinador de un equipo internacional que acaba de publicar en The Journal of Neuroscience un trabajo que describe el rol de Tau en las enfermedades neurodegenerativas-). “pero la proteína Tau no está presente sólo en el Alzheimer. Por ejemplo, en la demencia frontal también está Tau, pero sin placa amiloide."  Según el científico, Tomás Falzone, hay un grupo importante de desórdenes neurodegenerativos que se consideran "taupatías". "En el Alzheimer, el Tau es uno de los mejores marcadores, porque correlaciona con los deterioros cognitivos, pero también participa en la demencia frontal y en el mal de Parkinson". En su estudio, el equipo de investigadores argentinos, en colaboración con colegas de la República Checa y del Reino Unido, muestra que estos desórdenes pueden surgir de sutiles alteraciones en los niveles relativos de dos versiones de Tau que existen naturalmente en el cerebro. "Las neuronas producen varias formas de Tau, especialmente dos llamadas 3R y 4R. Durante el desarrollo, hay niveles muy altos de 3R y muy bajos de 4R. En el cerebro adulto se equilibran en un 50 por ciento de cada una” -dice Falzone-, “pero en varias enfermedades neurodegenerativas lo que se ve es una mayor proporción de una que de la otra." 

Según un comunicado del Conicet, el gen que dirige la síntesis de Tau puede dar origen a diferentes formas de la proteína, entre las que están la 3R y la 4R. La R alude a los puntos de unión a los microtúbulos: 3R tiene 3, y por lo tanto se une y separa de los microtúbulos más fácilmente, mientras que 4R tiene 4 y la adhesión es más estable. Los investigadores encontraron que 3R favorece el transporte desde el cuerpo de la neurona hacia el axón, mientras que 4R lo hace desde la sinapsis hacia el cuerpo. "Durante el desarrollo prevalece 3R, y es lógico si se analiza que una neurona que está creciendo y busca insertarse en el medio tiene que llevar más cosas que las que trae para poder formar las conexiones neuronales. Sin embargo, en el cerebro adulto, con esas conexiones ya formadas y funcionando es necesario generar más estabilidad de los microtúbulos y empezar a traer moléculas desde el axón al soma.

Esto se relaciona con la función que encontramos de 4R, que favorece el transporte desde las sinapsis hacia el cuerpo” -explica Elena Avale, investigadora adjunta del Consejo en el Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular "Dr. Héctor N. Torres" (Ingebi) y también coordinadora del trabajo-. “Tau es una proteína con niveles de expresión muy regulados, y se sabe que las causas más frecuentes de los desbalances de las formas 3R y 4R son mutaciones genéticas que influyen sobre estos mecanismos de regulación y hacen que haya más de una que de la otra." Los científicos trabajaron con neuronas humanas diferenciadas a partir de células madre. "Confirmamos que tuvieran la actividad eléctrica correspondiente, les regulamos la expresión de 3R y 4R, y encontramos que cuando en la célula madura se modifica la relación 50-50 entre ellas, aparecen defectos en el transporte de vesículas sobre los microtúbulos -destaca Falzone-. Estos desbalances podrían estar en el origen de procesos neurodegenerativos como el Parkinson o ciertas demencias."

"En el cerebro con Alzheimer hay dos proteínas anómalas -explica Sevlever-. La placa amiloide es extracelular y no correlaciona con el grado de demencia de los pacientes, por lo que se duda de si es causa de la enfermedad o si es un semáforo que indica que hay algún problema, pero se piensa que no es en sí mismo un agente tóxico. De hecho, los fármacos que se ensayaron hasta ahora limpiaron la placa amiloide, pero sin que el paciente mejorara. Aunque el PET permite verlo en vivo, sus resultados no son precisos: si no hay amiloide, es poco probable que haya Alzheimer; pero si hay, no es tan concluyente. La gran mayoría de los mayores de 85 tienen amiloide tengan o no Alzheimer. La Tau, por su parte, está en el interior de las neuronas, deja de estar en estado soluble y se producen depósitos que son responsables de la degeneración celular. Aparece en el hipocampo en etapas muy tempranas y aparentemente es uno de los primeros signos de patología. Hoy hay dos maneras de detectarla: con una punción de líquido cefalorraquídeo o con PET, pero aunque empiezan a haber algunos compuestos para identificarla que son promisorios, sólo se usan en forma experimental en muy pocos lugares del mundo. Probablemente la correlación entre ambas es el signo distintivo que delate estas enfermedades."

Como todo indica que puede haber anomalías hasta 25 años antes de que se manifiesten los primeros síntomas, el hallazgo realizado permitiría diseñar métodos de diagnóstico menos invasivos y más precoces para detectar la proteína Tau anómala cuando todavía hay neuronas sanas. La estrategia, por otro lado, también podría emplearse con un enfoque terapéutico: "Nosotros generamos el desbalance y podríamos recuperarlo si sabemos para qué lado se inclinó -indica Falzone-. Si se puede regular la síntesis de la proteína para que se mantenga la proporción 50-50, se puede pensar en una plétora de patologías que podrían corregirse."

Mississauga, 14 de enero del año 2017