martes, 19 de febrero de 2019

Los virus y el sarcoma de Kaposi



Los virus y el sarcoma de Kaposi

Moritz Kaposi, un médico húngaro describió en 1872, cinco casos de una enfermedad que se llamaría “sarcoma pigmentado múltiple e idiopático de la piel”. Se decidió entonces denominarlo “Sarcoma de Kaposi”(SK). En 1950, se habían descrito cerca de 500 casos en Europa y América, sin embargo se sabía que en el África Ecuatorial, esa enfermedad representaba el 9% de todos los cánceres descritos en la población autóctona, lo que llevaba a pensar que aquella peculiar distribución geográfica tenía algo que ver con una etiología infecciosa. Recuerdo como con gran interés admiré los trabajos de Giraldo y colaboradores desde el momento que él relacionó a los virus Herpes con esta neoplasia1,2,3, y aprovecho para hablar de un asunto, para mí de interés, casi histórico, como verán, aunque creo que en ya en otras ocasiones ya lo he relatado…

Durante los años 1964 hasta 1967, me tocó la suerte de aprender a trabajar con el microscopio electrónico (ME) en el Departamento de Patología de la Universidad de Wisconsin y pude conocer a personajes que serían muy importantes en disciplinas relativas a agentes virales y a enfermedades o neoplasias. El virus de Eptein-Barr se había recién descubierto en el 64 y en ese momento, también comenzó a denominarse Linfoma de Burkitt al terrible tumor de los niños africanos y esta, y otras neoplasias, quienes mirábamos a través del ME, pensábamos que podrían relacionarse con agentes virales (https://bit.ly/2mzH3WU). Hice neuropatología y pasé mas 15 años resolviendo experimentalmente la incognita del efecto teratogénico del virus de la encefalitis equina venezolana, en esa época de rudo trabajo y grandes colaboradores, el virus del papiloma humano que con Nuñez Montiel mostráramos en Mérida Yucatán en 1973 siguió dando funciones y se aceptó finalmente su asociación con el cáncer. Mientras la pandemia del SIDA nos obligaba nuevamente a seguir en la investigación virológica y ultraestructural. Hasta premios recibimos, y recuerdo a mi estimada discípula y colega Sindy Carnero laurada conmigo en uno de tantos que recibimos en el Colegio de Medicos del DF, aquel, justamente sobre el SK y los virus…

Posteriormente, la epidemia de SIDA potenció la impresión de que el SK tenía una etiología infecciosa y diferentes agentes infecciosos (CMV, HBV, HHV6, HTLV y VIH) se relacionarían con el tumor descrito por Moritz Kaposi en el siglo XIX. Las evidencias epidemiológicas cada vez eran mayores y se seguía relacionando el SK con algún agente viral transmisible4.  La controversia cesó cuando Chang y col5 demostraron en 1994 la secuencia del ADN de un herpesvirus en el tumor. El KSHV, el octavo virus de la familia Herpesviridae, ahora conocido como HHV8 había sido identificado. El origen de las células fusiformes (CFs) características del SK ha sido objeto de gran discusión por cuanto ellas expresan anticuerpos tanto de vasos linfáticos como de células endoteliales e igualmente de células mesenquimáticas (Vimentina y PDGFRα=Factor de crecimiento derivado de las plaquetas) pero hoy se sabe que estas supuestas contradicciones que acompañan a la adquisición de un fenotipo cada vez más fusocelular son provocadas por el mismo virus en las etapas tempranas del desarrollo de la neoplasia6.

Estos cambios de las CFs hacia células fenotípicamente linfáticas, son inducidos por la presencia de los virus circulantes que infectan las células endoteliales las cuales van a presentar un estado de infección latente7, detectables a través de las señales oncogénicas Notch. Esta situación es factible por la presencia de una proteína que se denomina Prox-1y que es la reguladora de la diferenciación de las células endoteliales donde el virus KSHV induce la transición hacia el fenotipo mesénquimatico8. Se ha demostrado experimentalmente que son dos proteínas virales vFLIP y vGPCR las que inducen la transdiferenciación de células endoteliales hacia células mesenquimáticas9. Las proteínas virales vFLIP y K15 son capaces de inducir a Cox2 que es una importante enzima en la angiogénesis y los procesos inflamatorios que provoca en el virus la regulación de la expresión LANA (las proteínas queratínicas de las células). A través de Cox2 las citocinas atraerán leucocitos y factores que promuevan la angiogénesis hasta el endotelio infectado.  

Referencias
1-Giraldo G, Beth E, Haguenau F. Herpes-type virus particles in tissue culture of Kaposi’s sarcoma from different geographic regions. JNatl Cancer Inst 1972; 49: 1509–1526; 45:1472-1479;
2-Safai B, Mike V, Giraldo G, Beth E, Good R. Association of Kaposi’s sarcoma with second pri­mary malignancies: possible etiopathogenic im­plications. Cancer 1980
3-Giraldo G, Beth F, Huang ES. et al. Kaposi's sarcoma and its relationship to cytomegalovirus (GMV) III: GMV .1 DNA and early antigens in Kaposi's sarcoma./nZ/-.r'. Cancer. 1980;26:23–29
4-Beral V, Peterman TA, Berkelman RL, et al. Kaposi’s sarcoma among persons with AIDS; a sexually transmitted infection? Lancet 1990; 335: 123–128
5- Chang Y, Cesarman E, Pessin MS, et al. Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi’s sarcoma. Science 1994; 266: 1865–1869
6- Ensoli B, Sturzl M. HHV-8 and multistep tumorigenesis. Trends Microbiol 1999; 7: 310–312.
7-Wang HW, TrotterMW,Lagos D, et al. Kaposi sarcoma herpesvirus-induced cellular reprogramming contributes to the lymphatic endothelial gene expression in Kaposi sarcoma. Nat Genet 2004; 36: 687–693.
8- Cheng F, Pekkonen P, Laurinavicius S, et al. KSHV-initiated notch activation leads to membrane-type-1 matrix metalloproteinasedependent lymphatic endothelial-to-mesenchymal transition. Cell Host Microbe 2011; 10: 577–590.
9- Alkharsah KR, Singh VV, Bosco R, et al. Deletion of Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus FLICE inhibitory protein, vFLIP, from the viral genome compromises the activation of STAT1-responsive cellular genes and spindle cell formation in endothelial cells. J Virol 2011; 85: 10375–10388.

Mississauga, Ontario, todavía bajo cero C°, el 19 de febrero del 2019

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